单核RNA测序揭示甲氨蝶呤致认知障碍的神经元特异性转录组失调机制及其对神经环路平衡的影响

　　本研究针对甲氨蝶呤（MTX）化疗引发海马认知功能障碍的机制难题，通过建立MTX诱导的小鼠认知障碍模型，结合单核RNA测序（snRNA-seq）技术，发现MTX通过改变兴奋性/抑制性神经元比例破坏神经环路平衡，并特异性调控GABA能神经元的转录网络与轨迹，其中Nrg1-Erbb4通路增强与Nrxn3-Lrrtm4通路减弱共同导致突触信号传递异常。该研究为化疗神经毒性机制提供了细胞分子层面的新见解，并为干预认知损伤提供了潜在靶点。

　　

背景：甲氨蝶呤（Methotrexate, MTX）作为广泛应用的化疗药物，其神经毒性可导致认知功能障碍，尤其通过影响海马功能实现。然而，其分子机制尚未完全阐明。解析MTX诱导的认知障碍与海马细胞分子机制的关联，可能揭示新型治疗靶点。

方法：本研究通过建立MTX化疗药物诱导的小鼠认知障碍模型，采用单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）技术分析MTX处理后小鼠海马细胞的转录组变化，重点关注神经元特异性基因表达改变。

结果：研究发现MTX化疗导致兴奋性神经元减少而抑制性神经元增加，从而影响神经网络兴奋-抑制平衡（E-I平衡），介导认知功能障碍。此外，MTX显著破坏GABA能神经元的转录调控网络及潜在轨迹，增强Nrg1-Erbb4信号通路同时减弱Nrxn3-Lrrtm4通路，导致跨突触信号传递失稳，并引起兴奋性与抑制性突触功能异常。这些紊乱可能最终导致神经网络失衡与认知功能障碍。

结论：本研究凸显了MTX化疗对海马细胞功能的具体影响，为认知缺陷的分子机制及潜在治疗靶点提供了重要见解。

通俗总结：甲氨蝶呤（MTX）作为一种常见化疗药物，可通过影响大脑记忆关键区域海马体引发认知问题。本研究利用小鼠模型探索MTX对海马细胞的影响，发现MTX减少兴奋性神经元、增加抑制性神经元，破坏脑功能所需的平衡；同时增强Nrg1-Erbb4通路、减弱Nrxn3-Lrrtm4通路，导致跨突触信号不稳定和兴奋/抑制突触功能异常，进而可能引起认知障碍。这些发现为理解MTX的神经毒性机制及开发干预策略提供新方向。

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