聚乙二醇化酶（Pegloticase）联合甲氨蝶呤（MTX）缩短输注时间治疗难治性痛风的安全性、耐受性与有效性：AGILE试验研究

　　本综述聚焦AGILE试验，系统评估了聚乙二醇化酶（Pegloticase）联合甲氨蝶呤（MTX）在难治性痛风患者中缩短输注时间至60分钟的可行性。研究显示，60分钟输注方案在保持疗效（SU<6 mg/dL维持率67.2%）的同时，安全性（输注反应率6.0%）与传统120分钟方案相当，显著降低治疗时间负担，为临床实践提供高效替代策略。

　　

背景与目的

痛风是美国最常见的炎症性关节炎，约5.1%的成年人受其影响。尽管传统口服降尿酸治疗（ULT）被广泛使用，许多患者仍无法将血清尿酸（SU）水平控制在目标范围（<6 mg/dL）以下，导致疾病进展为难治性痛风。聚乙二醇化酶（Pegloticase）是一种经美国食品药品监督管理局批准的聚乙二醇化尿酸氧化酶，用于治疗常规疗法无效的难治性痛风患者。甲氨蝶呤（MTX）作为联合用药，可降低Pegloticase的免疫原性，提高SU降低反应率，并减少输注反应（IR）风险。然而，当前推荐的Pegloticase输注时间为每两周120分钟，这给患者和医疗资源带来了显著的 logistical 负担。AGILE试验（NCT04511702）旨在评估在MTX联合治疗下，缩短Pegloticase输注时间至60、45和30分钟的安全性、耐受性和有效性。

方法

AGILE是一项多中心、开放标签的4期临床试验，遵循国际人用药品注册技术协调会（ICH）的优良临床实践指南和赫尔辛基宣言原则。试验方案经各中心机构审查委员会批准，所有患者在接受任何试验相关程序前签署书面知情同意书。

入组患者均为难治性痛风患者，定义为SU水平≥6 mg/dL、口服ULT无法维持SU<6 mg/dL，并至少符合以下一项：存在至少一个痛风石、过去12个月内发生≥2次痛风发作或痛风性关节炎。关键排除标准包括未完全治疗的急性细菌感染、MTX禁忌症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、严重肾功能不全[eGFR<40 mL/min/1.73 m²]、肝功能测试异常、正在接受免疫抑制治疗等。

试验设计包括≤5周的筛选期、4周口服MTX导入期、24周静脉Pegloticase（8 mg每两周一次）联合MTX（15 mg/周）治疗期，以及30天的安全性随访。初始队列按顺序入组接受60、45或30分钟输注，以根据安全性和耐受性确定最优输注时间。安全性审查委员会评估输注速度限制标准（如出现≥3级IR或其他严重不良事件），最终选择60分钟队列进行完整入组（n=116）。主要终点为24周内Pegloticase相关IR（包括过敏反应）的发生率，关键疗效终点为治疗反应率（SU<6 mg/dL在20-24周期间≥80%时间），安全性终点包括因IR、过敏或SU反应丧失而停药的比例等。

结果

在60分钟输注队列中，IR发生率为6.0%（7/116；95% CI: 2.5%–12.0%），其中过敏反应占1.7%（2/116）。治疗反应率为67.2%（78/116；95% CI: 57.9%–75.7%），因IR、过敏或SU反应丧失而停药的比例为19.0%（22/116）。至少发生一次不良事件（AE）的患者占77.6%（90/116），严重AE发生率为3.4%（4/116），最常见AE为痛风发作（66.4%）。无死亡事件报告。

药代动力学（PK）和免疫原性分析显示，Pegloticase的中位谷浓度和峰浓度在60分钟输注下较高，且抗聚乙二醇抗体（anti-PEG）的基线阳性率为79.1%，治疗期间阳性率增加至49.6%。抗PEG抗体阳性与较高的IR率和较低的治疗反应率相关，而抗尿酸氧化酶抗体（antiuricase）的影响较小。MTX多谷氨酸盐浓度在预期范围内，表明患者对MTX的依从性良好。

讨论

AGILE试验证实，60分钟Pegloticase输注联合MTX在难治性痛风患者中具有与传统120分钟输注相当的安全性和有效性。较短的输注时间可显著降低患者和医疗机构的治疗负担，提高治疗依从性和资源利用效率。抗PEG抗体的存在与IR风险和治疗反应丧失相关，突显了免疫原性管理的重要性。尽管试验存在局限性（如单国设计、开放标签、缺乏对照组），其结果支持60分钟输注方案在临床实践中的可行性。

结论

AGILE试验成功证明，Pegloticase联合MTX的60分钟输注方案安全、有效，且耐受性良好，为难治性痛风患者提供了一种更高效、便捷的治疗选择。这一发现有望优化临床工作流程，改善患者治疗体验，并促进Pegloticase的广泛应用。