播散性真菌感染的肌肉骨骼表现：流行病学、发病机制与治疗进展

　　本综述系统探讨了播散性真菌性肌肉骨骼感染的流行病学特征、致病机制、临床表现及诊疗策略。文章强调，此类感染虽罕见，却对免疫正常及低下个体均构成威胁，其非特异性症状常致诊断延迟。作者详细解析了影像学（如X线、MRI、PET/CT）与实验室（如血清学、PCR、组织病理）诊断手段的优劣，并综述了抗真菌药物（如棘白菌素类、唑类、两性霉素B脂质体）及外科干预的最新进展。本文为临床医生提供了从病原识别到个体化治疗的系统框架，对提升这类疑难感染的诊治水平具有重要指导意义。

　　

引言

播散性肌肉骨骼真菌感染是一类罕见但具有显著诊断和治疗挑战的疾病，既可影响免疫功能低下个体，也可累及既往健康者。其致病真菌多样，包括广泛存在的念珠菌（Candida）、曲霉（Aspergillus）和隐球菌（Cryptococcus），以及具有地域限制的双相真菌，如荚膜组织胞浆菌（Histoplasma capsulatum）、芽生菌（Blastomyces）和球孢子菌（Coccidioides）。此类感染通常起病隐匿，表现为发热、关节疼痛和肿胀等非特异性症状，极易与自身免疫性疾病、细菌或病毒感染相混淆，常导致诊断延迟。早期评估虽可借助X线片发现长骨干骺端的溶骨性病变，但确诊仍需组织学或微生物学证据。本文旨在综述当前对播散性肌肉骨骼真菌感染的认识，重点探讨其流行病学、发病机制、临床表现、诊断策略及治疗进展。

流行病学

播散性肌肉骨骼真菌感染相对少见，但在免疫受损人群（如恶性肿瘤、化疗患者、HIV/AIDS、实体器官移植或长期使用免疫抑制剂或皮质类固醇者）中已被充分认识。具有高危暴露史、职业或户外活动的免疫正常个体也可发生此类感染，其源于真菌血行播散至骨骼、关节和软组织。常见病原体包括曲霉、念珠菌、组织胞浆菌、球孢子菌、芽生菌和隐球菌，其发病率和流行率因地理区域和患者群体而异。侵袭性真菌感染因其高发病率和高死亡率而备受关注，在严重免疫抑制宿主中死亡率可超过50%。

真菌性肌肉骨骼感染的发病率随着免疫受损个体寿命的延长而增加。全球估计每年有655万例侵袭性真菌感染，但涉及肌肉骨骼系统的直接数据因诊断不足和漏报而有限。接受造血干细胞移植或因自身免疫性疾病接受生物治疗的患者风险较高。念珠菌和曲霉占此类感染的很大比例，念珠菌可引起化脓性关节炎和骨髓炎，曲霉则导致椎体骨髓炎和硬膜外脓肿。在美国，念珠菌血症的发病率为每10万人7例，其中部分累及肌肉骨骼系统。曲霉的肌肉骨骼表现并不常见。在地域分布上，球孢子菌和组织胞浆菌分别主要见于美国西南部以及俄亥俄州和密西西比河流域。

播散性真菌感染在男性中更为常见，可能源于职业暴露风险更高。老年人、幼儿以及具有先天或获得性免疫缺陷者风险增加。在儿科人群中，念珠菌感染见于低出生体重儿或新生儿重症监护室接受侵入性操作者。此外，全球旅行增多和侵入性医疗器械（如中心静脉导管和人工关节）的普及，也促进了难以诊断的隐匿性真菌感染的播散。

从骨科角度看，真菌感染具有非连续性播散至一处或多处长骨、关节、脊柱和肋骨的趋势。长骨干骺端因骺动脉和滋养动脉血供丰富而常受累。成人骨盆感染极为罕见。下肢（特别是膝关节）是更常见的感染部位。单关节受累较为常见，但免疫功能低下宿主也可发生多关节受累。

发病机制

播散性肌肉骨骼真菌感染虽罕见，但其由真菌病原体播散至骨骼、关节及周围软组织所引起的临床表现可能是毁灭性的。发病始于真菌通过呼吸道或胃肠道途径进入宿主，或直接通过创伤或手术程序侵入。常见病原体包括曲霉、念珠菌、组织胞浆菌、球孢子菌、芽生菌和隐球菌。这些病原体可在免疫正常和免疫受损个体中建立局部感染并经血行播散至肌肉骨骼系统。

一旦真菌经血行播散，它们会粘附并穿透内皮细胞。在骨关节组织中，真菌引发由促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-8，尤其是IL-17）介导的强烈炎症反应，该反应要么有助于清除感染，要么加剧骨和软骨损伤。细胞因子和促炎状态促进局部骨溶解、关节破坏和肉芽组织形成。与细菌性骨髓炎（通常由金黄色葡萄球菌引起，伴有高烧、寒战、 rigor 和出汗等严重全身症状）不同，真菌性骨关节感染通常表现为更局部的炎症反应，全身症状轻微或缺如，这是由于缺乏细菌感染中常见的致热细胞因子和内毒素。真菌通过改变巨噬细胞和树突状细胞来调节宿主免疫反应，抑制抗原呈递和T细胞活化，从而允许进一步播散。在晚期病例中，真菌侵入肌肉骨骼系统可导致广泛骨坏死、瘘管形成和软组织脓肿。免疫系统通常无法完全清除感染，从而导致淀粉样变性和全身炎症反应综合征等广泛并发症。

临床表现

播散性肌肉骨骼真菌感染因其通常的侵袭性和广泛组织破坏潜力而具有重要的临床意义。最初，这些感染可能表现为抗生素难治性上呼吸道感染或肺炎。随后，它们可播散至肌肉骨骼系统的骨骼、关节、皮肤和软组织。这些播散性皮肤和骨关节感染的症状包括局部疼痛、肿胀和红斑。地方性真菌感染可模仿细菌感染或恶性肿瘤，常常使临床表现复杂化并延误诊断。随着感染经血行播散并导致肌肉骨骼疾病，发热和全身感染体征（如疲劳和体重减轻）更常见，但并不总是出现。

临床上，患者可表现出局部压痛、邻近关节活动范围减小以及慢性、难治性骨痛。影像学检查可发现溶骨性病变、骨膜反应和软组织肿胀，这些可能被误认为恶性肿瘤或细菌性骨髓炎。关节受累或真菌性化脓性关节炎通常表现为单关节炎，影响大关节（如膝或髋）。症状包括关节疼痛、积液和温热感，伴活动范围减小。滑液分析显示白细胞计数升高伴中性粒细胞为主，但需培养以明确诊断。念珠菌是真菌性关节炎的常见原因，特别是在有关节假体或长期接受皮质类固醇治疗的患者中。

软组织真菌感染可表现为蜂窝织炎、脓肿或坏死性筋膜炎。这些感染常在创伤或手术后发生，并在患者发生真菌血症后迅速进展。坏死性感染可能表现出严重的全身毒性，需要及时外科清创和抗真菌治疗。常见病原体如毛霉目（Mucorales）和曲霉在缺血或坏死组织环境中繁殖。

诊断

建立播散性肌肉骨骼真菌感染的诊断始于详细收集病史，特别关注户外活动和前往流行区的旅行史，以及任何先前呼吸道感染史。详细的体格检查和实验室结果可进一步支持诊断。常见的异常实验室结果包括炎症标志物（如C反应蛋白和红细胞沉降率）升高。全血细胞计数若观察到白细胞增多可为感染过程提供线索。分子检测可检测真菌抗原（如曲霉半乳甘露聚糖）或真菌特异性抗体以提示真菌存在，但可能非特异，受其他医疗措施干扰，并存在交叉反应。因此，确诊需依靠培养和组织病理学。建议咨询传染病专家以协助制定诊断和治疗计划。

初步诊断可包括X线片以观察骨异常。若影响上肢，X线片可显示桡骨或尺骨干骺端的溶骨性病变。在下肢，X线片将显示主要影响股骨、胫骨或腓骨远干骺端的类似溶骨性病变。除溶骨性病变外，下肢还可发现足踝部（包括距骨和骰骨）以及胫骨远端的细微透亮区。MRI和CT等先进成像模式更敏感，可提供肺、骨、关节和软组织受累程度的详细信息。MRI是检测早期骨髓水肿和软组织脓肿（提示骨髓炎和蜂窝织炎的特征）的日益有用的工具。MRI上的软组织增强表明真菌感染引起的脓肿，并可提示肌肉内播散。

为从上述非特异性病史、体格检查、实验室和影像学发现中评估真菌病因，需要进行微生物学或血清学确认。血培养是诊断真菌血症的金标准，特别是由念珠菌或隐球菌引起者。然而，许多环境和双相（地方性）真菌生物不能在需氧血培养中生长，需要侵入性组织采样。应评估滑液、组织和骨活检的细菌和真菌培养、通过真菌特异性染色（如过碘酸希夫（PAS）或戈莫里六胺银（GMS））进行的组织病理学检查，以及分子检测（如真菌种属特异性PCR）也有助于及时诊断，因为培养可能需要长时间孵育或可能因苛养性而根本无法生长。最后，应与传染病专家讨论后考虑尿抗原和血血清学检测。这些技术结合使用，有助于识别真菌病原体并指导靶向抗真菌治疗。

较新的非培养技术（如PCR和新一代测序）已经出现，可提供快速、精确的真菌病原体鉴定，与血、组织或体液培养所需的漫长时间（甚至可能无法分离出微生物）形成对比。虽然PCR和NGS仅限于高度专业化的实验室，将其加入临床实践可通过允许更早、更准确的病原诊断来帮助改善真菌感染的诊断和管理。

真菌性骨髓炎因临床表现重叠而难以与细菌性骨髓炎区分。然而，真菌性骨髓炎通常呈隐匿病程，以慢性、持续性疼痛和肿胀为特征，而细菌性骨髓炎（通常由金黄色葡萄球菌引起）急性起病，伴有高热、寒战和 rigor 等严重全身症状。真菌性骨髓炎的危险因素包括免疫抑制、静脉吸毒、假体装置或真菌感染史，而细菌性骨髓炎更常与创伤、手术或软组织感染 contiguous 播散相关。在影像学上，真菌性骨髓炎可显示伴有硬化边的溶骨性病变或多灶性受累，反映其慢性性质，而细菌性骨髓炎常表现为骨膜反应或死骨形成等急性变化。当临床和影像学特征不确定时，最终诊断依赖于先前提及的实验室测试以及使用PAS或GMS等染色显示真菌成分的组织病理学检查。

真菌性骨髓炎还必须与肉芽肿性感染（如骨结核（TB）和梅毒性骨髓炎）相鉴别。详细询问可能的感染暴露史（包括户外活动、前往或居住在TB流行区）和性史至关重要。骨结核（当累及脊柱时常表现为Pott病）通常表现为慢性疼痛、体重减轻、盗汗以及椎体塌陷或冷脓肿的影像学发现。诊断通过抗酸杆菌（AFB）染色、培养或结核分枝杆菌PCR确认。相比之下，真菌性骨髓炎的组织病理学可能显示非干酪样肉芽肿或真菌成分，并且更与免疫抑制或地方性真菌暴露相关。梅毒性骨髓炎见于三期梅毒，表现为树胶肿、慢性骨痛和肿胀。诊断通过VDRL或FTA-ABS等血清学测试以及显示伴有中央坏死的肉芽肿的组织病理学确立。虽然真菌性骨髓炎是肉芽肿性的，但可通过培养或使用PAS和GMS染色的组织病理学上的真菌生物以及缺乏梅毒特异性血清学标志物来与梅毒区分。其他肉芽肿性病变，如放线菌病，可能模仿真菌性骨髓炎，但可通过组织病理学上的硫磺颗粒和厌氧菌培养来识别。

治疗

播散性肌肉骨骼真菌感染的治疗是多方面的，涉及抗真菌治疗、外科干预以及管理使患者易感的基础疾病。一旦怀疑即开始抗真菌治疗已被证明可将死亡风险降低高达43%。在念珠菌血症患者中，延迟氟康唑治疗已被证明每延迟一天死亡率增加42%。当怀疑播散性真菌感染时，通常在获得培养数据前开始经验性广谱抗真菌治疗。

播散性念珠菌感染常使用一线棘白菌素类药物（如卡泊芬净或米卡芬净）治疗，因其优异的药代动力学特性。唑类药物（如氟康唑）用于敏感菌株以及在临床改善后的降阶梯治疗。氟康唑在真菌性假体周围感染中特别有用，当平均给予12.8周时已显示显著的临床改善。脂质体两性霉素B因其广谱活性而保留用于严重或难治性病例。在曲霉病病例中，伏立康唑用作一线治疗。脂质体两性霉素B或艾沙康唑有时可在药物不耐受或真菌耐药的情况下用作替代品。然而，使用这些药物可能发生主要副作用。长期使用唑类药物可引起肝毒性、激素相关效应、低钾血症、低钠血症，以及罕见的肾上腺功能不全。两性霉素B是一种用于播散性感染的广泛使用的抗真菌药，可引起严重的肾毒性。监测电解质变化和使用这些抗真菌治疗期间的总体患者健康对于防止患者健康状况进一步恶化至关重要。

外科干预通常对于实现播散性真菌感染的控制是必要的，特别是在涉及脓肿、坏死性软组织感染或假体关节感染的病例中，并且应尽早进行。这不仅允许实现源头控制，还能获取额外的液体和组织标本以建立诊断确定性。对受感染骨骼和软组织的彻底和广泛清创可减少真菌负荷，增强抗真菌治疗的有效性，并防止感染进一步扩散。抗真菌珠（通常由聚甲基丙烯酸甲酯或硫酸钙制成）被放置在清创后的空腔中，以将高浓度的抗微生物剂直接递送至感染部位。这些珠子在血供差的区域有效，并且可以是可吸收的或在感染控制后需要移除。虽然主要针对细菌感染进行研究，但抗真菌珠在真菌性骨髓炎中也可能使用，特别是在曲霉病和念珠菌病病例中。

在严重病例中，可能需要切除受感染的骨段，特别是如果感染是局部的并且该骨对于结构完整性并非关键。切除后使用骨移植或其他技术进行重建以恢复稳定性。对于广泛清创或切除导致的大骨缺损，使用骨搬运技术（如Ilizarov法）。这涉及通过牵张成骨逐渐移动健康骨段以填充缺损，促进新骨形成。骨搬运在感染后胫骨缺损中特别有用，并已显示在实现骨愈合方面取得成功。显著的软组织缺损需要用带血管组织覆盖，例如肌肉瓣（如腓肠肌和比目鱼肌）或游离瓣（如背阔肌）。皮瓣在涉及骨和软组织丢失的复杂病例中至关重要，因为它们提供血供以促进愈合、填充死腔并防止进一步感染。术中伤口冲洗（使用生理盐水或抗菌溶液（如聚维酮碘））通常在清创期间进行，以减少微生物负荷和清除碎屑。虽然针对真菌性骨髓炎的具体证据有限，但此实践在骨科感染中是标准做法以增强手术效果。

在真菌性假体关节感染中，两阶段置换是最常见的方法，复发率为47.7%，而清创保留假体的复发率为81.4%，三阶段置换的复发率为30.0%，总体治疗成功率为60.2%。膝关节假体关节感染的复发率较低，为18.3%，而髋关节假体关节感染的复发率为29.6%。完全滑膜切除术和假体移除在真菌性假体关节感染中通常也是必需的。在所有外科治疗病例中，术后抗真菌治疗对于预防复发至关重要，并应由微生物学发现以及临床和对治疗的反应来指导。治疗算法有助于提供系统性方法并以多学科方式处理患者护理。

涉及免疫调节的辅助治疗也可以使用。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或干扰素-γ可考虑用于高度免疫抑制患者以增强宿主的防御机制。应解决糖尿病等既存疾病，并在狼疮或接受器官移植的患者中逐渐减少免疫抑制治疗。在这些免疫抑制患者中，需要长期抗真菌预防以防止播散性感染复发。了解复发风险因素至关重要，其中包括白念珠菌感染、查尔森合并症指数≥3和C反应蛋白升高。保护因素包括载抗真菌垫片和膝关节受累。

尽管抗真菌治疗在播散性感染中取得进展，但结局可能各异且有时不理想，原因是诊断延迟、真菌耐药和患者免疫抑制状态。复发率范围从18.3%到高达81.4%。较新的治疗方法（如rezafungin和ibrexafungerp）以及联合治疗策略正在研究中以改善真菌感染的结局。诊断技术的进步和针对每位患者的个性化治疗有助于改善诊断延迟和结局不理想的问题，为播散性肌肉骨骼真菌感染患者带来更好结局的希望。