费城地区甲苯噻嗪相关性伤口住院患者的临床与人口学特征及其对感染管理策略的启示

　　本综述深入探讨了甲苯噻嗪（xylazine） adulterated 药物引发的软组织坏死性伤口的临床管理与流行病学特征。研究通过回顾性分析193例物质使用障碍（SUD）患者，揭示伤口组患者更年轻、更易为白人或西班牙裔（P<0.001）、更高比例承认注射用药（P<0.001）且多伴随芬太尼（fentanyl）、安非他命（amphetamines）及可卡因（cocaine）阳性尿检（UDS）。值得注意的是，多数伤口患者缺乏典型感染标志（如发热或白细胞增多），提示抗生素滥用风险。该研究为优化伤口护理策略和抗生素合理使用（如避免无指征给药）提供了关键证据，尤其对非法制造芬太尼（IMF）泛滥地区的临床实践具有重要指导意义。

　　

Abstract

Objectives: 

目前对甲苯噻嗪相关性伤口患者的 demographic 和临床特征了解有限。本研究旨在描述接受传染病咨询的 substance use disorder (SUD) 合并甲苯噻嗪相关性伤口住院患者的特征。

Methods: 

研究回顾性分析了2023年10月至2024年1月期间费城3家医院193例SUD患者的医疗记录。患者被分为确诊甲苯噻嗪相关性伤口组（73例）与无伤口组（120例），并比较两组的 demographic 和临床特征。

Results: 

伤口组患者更年轻（P<0.001）、更可能为白人或西班牙裔而非黑人/非裔美国人（Black/AA）（P<0.001）、芬太尼（P<0.001）、安非他命（P<0.001）和可卡因（P 0.001）尿检阳性率更高、更常承认注射用药（P<0.001）、且更高比例选择患者自主出院（patient-directed discharge, PDD）（P<0.001）。多数患者存在多处伤口（75%），超半数（53%）至少有一处伤口最宽尺寸大于10 cm。尽管大多数伤口患者接受了抗生素治疗，但许多人并无感染症状或体征。

Conclusions: 

甲苯噻嗪相关性伤口与非法制造芬太尼（illicitly manufactured fentanyl, IMF）使用及药物注射高度相关。许多患者并无感染体征，可能无法从抗生素中获益。亟需明确甲苯噻嗪导致伤口形成的机制及最佳管理策略（包括伤口护理和抗生素使用角色）。

背景与引言

自2016年起，动物镇静剂甲苯噻嗪（xylazine）在美国非法药物供应中作为 adulterant 的检出率日益升高。这种α₂激动剂具有镇痛和肌肉松弛特性，在美国获准用于兽医领域，但未获FDA批准用于人类。它最早于2000年代初在波多黎各的娱乐性药物供应中被发现。该药物价格低廉，易于通过兽医供应链转移或海外供应链（尤其来自中国）获取。当添加到非法制造芬太尼中时，二者被认为具有协同精神活性作用，但其真实添加动机仍不明确。美国缉毒局（DEA）报告显示，2020至2021年间，全国各地区甲苯噻嗪的检出率急剧上升。甲苯噻嗪带来的主要挑战之一是导致软组织伤口坏死，引发包括截肢在内的严重并发症。费城是全国注射用药流行病的中心之一，尤其深受甲苯噻嗪侵入药物供应之害。费城公共卫生部（PDPH）和法医科学研究与教育中心（CFSRE）2023年的街头药物检测显示，近100%疑似含芬太尼的“毒品”样本也检测出甲苯噻嗪阳性。

现有文献（主要基于病例报告）表明，甲苯噻嗪相关性皮肤坏死 cases 发生于肌肉、静脉或皮下注射后，既可出现在注射部位局部，也可远隔发生；且注射可能非必要条件。甲苯噻嗪诱发这些伤口的确切机制未知。多种原因被提出，包括注射频率增加、药物的细胞毒性和外周血管收缩效应，以及长时间镇静导致的局部压迫，但均无法完全解释临床表现。

在费城的全城市医院系统（Jefferson Health）中，我们观察到因SUD相关感染住院的患者数量不断增加，尤其是严重且致畸的软组织伤口。本研究旨在比较有甲苯噻嗪相关性伤口的SUD患者与无此类伤口SUD患者的临床和 demographic 特征。

METHODS

这是一项回顾性图表回顾，对象为入住费城3家 Thomas Jefferson University 中心城区医院并接受传染病咨询服务的患者。2023年10月初，传染病部门实施了一套住院咨询模板笔记，其中包含可搜索数据元素，以识别所有已知或疑似SUD（包括阿片类、可卡因和甲基苯丙胺，活跃或缓解期）的咨询患者。通过自动化数据提取创建了2023年10月10日（可搜索数据元素实施日期）至2024年1月24日期间住院患者名单，包括姓名、入院日期、出生日期、法定性别、出院日期、出院处置、住院时间和主要诊断。通过 individual 医疗记录回顾确定种族/民族、住房状况、尿液药物筛查（UDS）结果、注射用药史（IDU）、是否存在符合甲苯噻嗪相关性的活动性伤口、感染证据和抗生素使用情况。对于研究期间多次住院的患者，我们关注其首次住院。图表回顾由所有作者（均为本机构传染病医师）完成。利用初步咨询和病程记录以及电子病历（EMR）中上传的伤口照片图像判断是否存在伤口。伤口广义定义为至少一处出现在肢体或身体其他部位的开放性区域，直径至少2 cm。除一名伤口患者外，所有患者EMR中均包含伤口照片图像，结合伤口护理记录评估伤口的大致尺寸和分布。根据首次评估时最大伤口尺寸将患者分为两组：>2 cm, <10 cm 与 ≥10 cm。一旦识别，伤口基于与医学文献中甲苯噻嗪相关性伤口照片特征相似而被推定为与甲苯噻嗪暴露相关。有伤口患者被视为研究组（病例）。所有无伤口、因已知或疑似SUD（活跃或缓解期）接受传染病咨询的患者 similarly 被归为对照组。为确定个体是否有IDU史，回顾笔记搜索一方或多方明确陈述患者承认当前或既往任何时间注射的记载。回顾的笔记包括治疗医师的临床文档（如入院和病程记录）、伤口护理护士文档和病例管理笔记。若未找到此类陈述，则将该患者归类为无IDU史。对于研究期间收集的每次UDS，均包括检测期间所有检测到的药物阳性结果。甲苯噻嗪不在我们机构临床可用UDS的检测范围内，因此无法直接检测甲苯噻嗪暴露。研究计划经机构审查委员会审查，并获得豁免审查批准（iRISID-2024-3169）。

Statistical Analysis

对整个研究人群以及有伤口和无伤口的亚人群进行描述性统计评估。分类变量之间的关联采用 Fisher 精确检验评估。连续变量采用 Wilcoxon 秩和检验。统计学显著性先验定义为P值<0.05。所有分析使用 Stata 软件版本16.1完成。

RESULTS

研究期间共识别193例患者，涵盖212次住院。有伤口和无伤口患者的关键临床和 demographic 特征见表1。伤口组患者更年轻、更可能自认为白人或西班牙裔、更不可能自认为黑人/非裔美国人（Black/AA）、UDS检测芬太尼、安非他命和可卡因阳性率更高、更可能承认注射、且更可能通过患者自主出院（PDD）离开医院。在73例伤口病例中，3例自认为Black/AA，且均报告注射用药。在120例无伤口病例中，33例自认为Black/AA，其中3例报告注射用药。通过PDD离开的患者的住院时间，伤口组显著短于无伤口组。在30例通过PDD离开的伤口病例中，所有患者UDS芬太尼检测均阳性。在15例通过PDD离开的无伤口病例中，13例UDS芬太尼检测阳性。值得注意的是，伤口组中仅一例患者未找到明确注射 attestation，而无伤口组中三分之一患者如此。此外，伤口组中仅2例患者UDS未检出芬太尼。

Patients With Wounds

大多数患者有多处伤口（75%），最常见于下肢伴或不伴上肢受累（表2）。超半数患者至少有一处伤口最宽尺寸大于10 cm。尽管无法 consistently 从照片确定伤口深度，但许多大伤口可见肌腱或骨骼暴露。6例患者有危及生命的严重伤口，累及颈部和躯干。根据提供者文档，许多患者描述仅在有现存伤口的部位继续注射。图表回顾未提供足够患者病史以明确判断伤口是否仅发生在注射部位。几乎所有伤口患者均承认注射。轶事表明，许多接受传染病团队咨询的患者承认在伤口发生部位有既往或 ongoing 注射，以及停止在伤口部位注射后伤口愈合。许多患者承认仅继续在活动性（通常较大）伤口内注射，理由是不希望新伤口发生。

Patients Without Wounds

无伤口患者的常见感染诊断包括脓毒症、骨髓炎、皮下脓肿、蜂窝织炎、化脓性关节炎、肺炎和HIV感染并发症。在无伤口患者中，5%药物筛查阴性，19.3%根本未进行UDS，表明入院期间对活跃用药关注较少。该组UDS中常见药物包括芬太尼、安非他命和可卡因。

DISCUSSION

据我们所知，这是迄今为止最大的病例系列， capturing 了SUD患者甲苯噻嗪相关性伤口的临床和 demographic 特征。在费城中心城区3家医院，如此短时间内由我们传染病咨询服务咨询的伤口患者数量惊人且令人担忧——仅3个多月就识别出73例患者。伤口组绝大多数为注射芬太尼使用者，且伴有高比例兴奋剂使用。尽管我们标准UDS不检测甲苯噻嗪，但PDPH汇编数据表明药物供应中芬太尼和甲苯噻嗪几乎完全共存，提示我们研究中所有UDS检出芬太尼的患者也暴露于甲苯噻嗪。

基于我们的数据（与既往报告相似），甲苯噻嗪相关性伤口的解剖部位主要为下肢和上肢，与患者注射部位对应。伤口发生是否需要注射（尤其在伤口部位）尚不确定。许多患者承认仅继续在活动性（通常较大）伤口内注射，理由是不希望新伤口发生。此外，当其他血管 access 点有限时，伤口部位可能有更好的药物吸收。在许多情况下，他们能在伤口内找到静脉，但有时也直接注射到软组织中。我们注意到，本队列中极少患者 developed 颈部伤口，尽管这是常见注射部位。我们假设，在具有较大静脉的解剖区域（如颈部），与较小静脉区域（如肢体）相比，甲苯噻嗪的软组织浸润可能减少，因此局部细胞毒性效应较弱。虽然我们未进行系统化、结构化访谈以评估药物注射实践与伤口发生/ resolution 的关系，但我们倾向于认为直接注射是注射部位伤口发生的必要条件。然而，此问题仍未解决。

伤口患者与无伤口SUD患者的种族/民族分布值得注意。73例伤口患者中仅3例（4.1%）自认为Black/AA，而无伤口SUD患者中这一比例为28%。此发现 likely 有多种原因，包括结构性种族主义影响Black/AA患者获得护理。此外，我们研究中Black/AA患者的注射用药率低于其他种族/民族群体。此发现与费城注射用药 demographics 的既往报告一致。PDPH报告的最新2018年数据 noted，注射用药者（PWID）人群中白人比例更高（73%），较2015年的66%有所增加。Black/AA PWID比例为11%，西班牙裔PWID比例为14%。Black/AA注射用药率低尤为 notable， given 黑人/非裔美国人约占费城人口的39%。

伤口患者的PDD率远高于无伤口患者，且通过PDD离开者的住院时间伤口组显著更短。然而，在伤口和无伤口两组中，PDD率几乎总与UDS芬太尼检测阳性相关。这些发现表明，虽然伤口可能 contribute to PDD率，但活跃芬太尼使用 likely 也是主要贡献者。轶事上，我们观察到该患者群体在费城地区医院频繁急诊复诊和再住院。

感染的贡献和抗生素治疗需求难以 discern。本研究伤口患者中，近全数在入院时开始接受抗生素治疗，但不足半数有典型全身感染体征（如发热或白细胞增多）。此发现凸显感染可能在甲苯噻嗪相关性伤口中不扮演 prominent 角色，并强化了既往研究 suggesting 除非存在明确周围蜂窝织炎，否则抗生素治疗非必要。抗生素使用应基于个案决定，考虑脓毒症体征和症状和/或提示深部感染的临床证据。

Limitations

如同任何回顾性研究，存在需 address 的显著局限性。首先，我们无结构化数据收集用于每位患者的药物使用史、伤口发生 duration 和病程、与伤口发生相关的特定注射实践，甚至注射是否为伤口发生的必要先决条件。其次，我们无伤口尺寸和深度的系统测量。这些必须基于所拍伤口照片和 variably 存在的伤口护理记录进行估算。幸运的是，几乎所有伤口患者均有伤口照片和/或记录，允许对伤口尺寸和数量进行合理近似。第三，我们无甲苯噻嗪在UDS中的直接测量，因无 commercially 可用检测 assay。我们需依赖PDPH近期报告数据，表明当地药物供应中芬太尼和甲苯噻嗪高度一致。我们相信这种强一致性至少验证了我们两组中大多数芬太尼检测阳性患者 likely 也使用了甲苯噻嗪。最后，我们的对照组（无伤口患者）可能非理想对照人群，因其感染问题多样，唯一共同特征为无伤口。理想对照组应类似于研究组（有伤口）但明确缺乏甲苯噻嗪暴露，或类似于研究组（有芬太尼/甲苯噻嗪暴露）但无伤口。由于我们研究的回顾性性质和识别患者的方法，我们无法实现理想对照组，但我们相信 ours 是合理的 comparator 组，因患者通过相同筛查标准识别（即是否已知或疑似SUD活跃或缓解期）。这使我们能 statistically 比较两组以评估区分诊断为SUD伴与不伴伤口患者的关键差异，最重要的是芬太尼使用和药物注射。

CONCLUSIONS

我们描述了费城一大组甲苯噻嗪相关性伤口住院患者的临床和 demographic 特征，该地区处于甲苯噻嗪侵入非法药物供应 forefront。截至本文撰写时，甲苯噻嗪继续在全国药物供应中扩张。基于我们的观察以及咨询时药物使用实践的讨论，我们相信甲苯噻嗪相关性伤口最可能与芬太尼 combined with 甲苯噻嗪的注射相关，该组合是费城非法药物供应的主要部分。我们还发现不足半数伤口患者有全身感染体征，表明无其他明确感染体征时抗生素使用可能非必要。理解甲苯噻嗪导致伤口形成的 precise 角色以及如何最佳管理伤口（包括伤口护理和抗生素角色）至关重要。对甲苯噻嗪相关性伤口发生 natural history 的前瞻性评估将加深我们对这些伤口发病机制的理解。此类评估也将阐明抗生素和伤口护理在其管理中的角色。