固定剂量Brexpiprazole与Sertraline联合治疗创伤后应激障碍（PTSD）的疗效与安全性：一项随机对照3期临床试验

　　本刊推荐：这项3期随机试验探讨了固定剂量Brexpiprazole（2mg/d和3mg/d）联合Sertraline（150mg/d）治疗PTSD的疗效与安全性。尽管未达到主要终点（CAPS-5评分变化），但联合治疗组显示出与Sertraline单药相当的症状改善，且在功能改善（B-IPF）方面有潜在优势。安全性良好，未发现新的安全信号，常见不良事件包括头痛、恶心和腹泻。该研究为PTSD的药物治疗提供了重要临床数据。

　　

引言

创伤后应激障碍（Posttraumatic Stress Disorder, PTSD）是一种常见的精神障碍，通常在个体经历创伤性事件（如暴力攻击、性暴力、严重伤害、战争/战斗或亲人意外死亡）后发生。PTSD对患者及其家庭造成沉重负担，影响心理、生理和社会福祉。其症状主要包括四大核心群：侵入性症状（重新体验创伤事件）、回避与创伤相关的刺激、认知和情绪的负面改变，以及显著的觉醒和反应性改变。

目前，PTSD的治疗指南推荐心理和药物治疗方法。然而，二十多年来，Sertraline和Paroxetine是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的唯一用于PTSD的药物疗法。尽管现有药物显示出一定疗效，但效应值较小，且益处有时未能覆盖全部症状（如焦虑和抑郁症状）。由于批准的治疗选择有限，患者常常接受超适应症药物治疗和/或多药联合治疗以控制症状，但这种方法缺乏既定的疗效和安全性证据，因此存在风险。目前仍需要更多基于证据的治疗选择。

单胺系统（包括去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺）的失调参与了所有四个PTSD症状群的病理生理过程。Brexpiprazole是一种作用于这三个单胺系统的药物，已在一些国家批准用于与阿尔茨海默病相关的痴呆躁动、重度抑郁障碍（Major Depressive Disorder, MDD）（作为抗抑郁药的辅助治疗）以及精神分裂症（成人和青少年）的治疗。Brexpiprazole对与情绪障碍和过度觉醒相关的多个脑内受体具有高亲和力。Sertraline是一种主要作用于5-羟色胺系统的抗抑郁药（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，SSRI），对多巴胺系统也有一定影响。Brexpiprazole与Sertraline联合治疗可能通过协同作用帮助调节恐惧处理和恢复奖赏系统功能。此外，鉴于Brexpiprazole在MDD中与抗抑郁药联合使用的既定疗效，可以假设Brexpiprazole与Sertraline联合可能对PTSD有效。

Brexpiprazole与Sertraline联合治疗PTSD的临床研究项目包括三项双盲、活性对照试验，共随机分配了1290名参与者：一项灵活剂量的2期试验（试验061）、一项灵活剂量的3期试验（试验071）和一项固定剂量的3期试验（试验072，即本文所述试验）。在试验061和071中，灵活剂量的Brexpiprazole与Sertraline联合治疗在主要终点（从随机化第1周到第10周的Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5, CAPS-5评分变化）上显示出相对于Sertraline联合安慰剂的统计学显著改善。两项试验均未发现新的安全性问题。截至本文撰写时，Brexpiprazole与Sertraline联合治疗尚未获得FDA批准用于PTSD。

本项3期试验（试验072）与灵活剂量试验071并行开展，旨在探讨固定剂量Brexpiprazole与Sertraline联合治疗在PTSD患者中的疗效、安全性和耐受性。

材料与方法

参与者和试验设计

这是一项在美国进行的3期、多中心、为期12周的随机、双盲、平行组、活性对照试验（试验072；ClinicalTrials.gov标识符：NCT04174170）。试验方案和统计分析计划可在ClinicalTrials.gov在线获取。

试验遵循国际人用药品注册技术协调会（ICH）良好临床实践（Good Clinical Practice, GCP）指南和当地法规要求进行。试验方案经各研究中心的机构审查委员会或独立伦理委员会批准。所有参与者在试验开始前提供书面知情同意。试验报告遵循CONSORT随机试验指南。

在美国95个选定的研究中心中，91个中心对参与者（志愿者）进行了筛选。试验招募了18至65岁的门诊患者，这些患者根据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5）标准诊断为PTSD，并通过Mini International Neuropsychiatric Interview（MINI）7.0版确认。参与者还需在筛选时症状持续≥6个月，且CAPS-5总分≥33。最多20%的参与者可因战斗相关索引创伤入组。

排除标准包括：因PTSD或其他精神障碍接受残疾支付或参与与PTSD或其他精神障碍相关的赔偿诉讼；索引创伤事件发生在16岁前或筛选前>9年；筛选前3个月内经历创伤事件；目前正在经历创伤、与施暴者/虐待者持续接触或与袭击/虐待相关的法律事务；根据研究者判断有精神药物治疗史抵抗/难治；当前正在接受足够剂量和持续时间（>50mg/d，至少8周）的Sertraline治疗；既往接触过Brexpiprazole；筛选前28天内改变PTSD治疗；当前存在DSM-5重度抑郁发作；当前或近期（筛选前6个月内）存在作为精神治疗主要焦点的焦虑障碍；有“显著自杀风险”或任何其他协议中列出的精神或医学状况。

试验设计包括：筛选期（最多14天）、1周双盲安慰剂导入期（期A）、11周双盲活性治疗期（期B）和安全性随访（末次给药后21±2天）。在活性治疗期开始时，参与者按1:1:1随机分配至固定剂量Brexpiprazole 2mg/d + Sertraline 150mg/d、Brexpiprazole 3mg/d + Sertraline 150mg/d或Sertraline 150mg/d + 安慰剂（活性参照）。参与者和试验中心人员对安慰剂导入期、随机化时间和性质（即平行治疗组和随机化比例）以及主要疗效终点时间（第10周）设盲。因此，试验表现为一个单一的12周双盲治疗期。该设盲目的是减少疗效结果中的潜在偏倚。访视从基线（第0天）至第4周每周一次，之后每两周一次。

Brexpiprazole和Sertraline的滴定在2至3周内完成。剂量调整不允许。试验药物每日一次大致相同时间口服给药，不考虑进餐。Brexpiprazole片剂（或匹配安慰剂）和Sertraline胶囊（或第一周的匹配安慰剂）由申办方或指定代理提供，包装在编号的水泡卡中。治疗通过固定区组（区组大小3）的计算机生成随机代码分配。随机化按中心和富集状态分层。治疗分配对参与者、研究者和申办方人员（包括参与数据分析的人员）设盲。建议参与者按指导服药，并通过返回水泡卡中剩余剂量的药片计数评估给药依从性。参与者还在日记中记录每日剂量，由现场工作人员审核。如果观察到给药依从性差并在试验期间持续，考虑中止参与者。

在筛选期间，洗脱 prohibited 药物（包括抗精神病药和抗抑郁药）。允许使用苯二氮?类和非苯二氮?类睡眠辅助药物短期管理治疗中出现的不良事件（Treatment-Emergent Adverse Events, TEAEs）如焦虑、躁动或失眠，但不允许在任何疗效或安全性评估前12小时内使用。允许参与者继续既存心理治疗，前提是他们在筛选前定期参与该治疗≥28天，并同意在试验期间保持参与。

评估

在筛选访视时，记录参与者人口统计学和医学史。性别、种族和民族使用美国人口普查局分类自我报告。索引创伤事件使用Life Events Checklist for DSM-5（LEC-5）识别，既往PTSD治疗信息使用Emory Treatment Resistance Interview for PTSD（E-TRIP）收集。

主要疗效指标是CAPS-5。CAPS-5是一个30项结构化访谈，评估PTSD的诊断状态和症状严重程度；20个DSM-5 PTSD症状项，每项评分从0（ absent）到4（extreme/incapacitating），求和计算CAPS-5总分。CAPS-5症状群评分通过求和特定项计算：侵入（项1至5）、回避（项6和7）、负面认知和情绪（项8至14）以及觉醒和反应性（项15至20）。在本试验中，CAPS-5的过去一个月版本在筛选时完成，过去一周版本在基线（第0天）和第1、3、4、6、10和12周完成。

疗效还使用Clinical Global Impression—Severity of illness（CGI-S）量表、Brief Inventory of Psychosocial Function（B-IPF）、PTSD checklist for DSM-5（PCL-5）、Hospital Anxiety and Depression Scale（HADS）和36-item Short-Form Health Survey version 2（SF-36v2）评估。

安全性评估包括TEAEs、体重、实验室测试、生命体征、心电图（Electrocardiograms, ECGs）、锥体外系症状（Extrapyramidal Symptoms, EPS）评定量表[Simpson-Angus Scale（SAS）、Abnormal Involuntary Movement Scale（AIMS）和Barnes Akathisia Rating Scale（BARS）]以及Columbia Suicide Severity Rating Scale（C-SSRS）。

统计分析

主要估计量定义如下：

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  人群：PTSD门诊患者（18至65岁），疗效样本（定义如下）。
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  治疗：Brexpiprazole 2mg + Sertraline、Brexpiprazole 3mg + Sertraline或Sertraline + 安慰剂，持续11周。
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  主要终点：从随机化（第1周）到第10周CAPS-5总分的变化。
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  干预效应测量：Brexpiprazole + Sertraline与Sertraline + 安慰剂治疗组之间的平均差异。
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  中间事件：提前终止治疗。

疗效分析在修改的“意向治疗”样本（疗效样本）中进行，该样本包括所有随机化患者，这些患者在随机化访视（第1周）时CAPS-5总分≥27，且从基线（第0天）到第1周CAPS-5总分改善<50%（该“富集标准”的目的是排除在安慰剂导入期响应的参与者），至少服用一剂试验药物，并具有随机化（第1周）和至少一次随机化后CAPS-5总分测量。

对于治疗效应的估计，应用了假设没有参与者提前终止治疗的策略。在该策略中，实践中的任何退出事件被视为随机缺失，基于观察数据的混合模型重复测量（Mixed Model for Repeated Measures, MMRM）方法考虑了退出参与者。MMRM分析包括治疗、试验中心、访视周和既往PTSD药物治疗的固定类别效应项，治疗-by-访视周的交互项，以及第1周CAPS-5总分-by-访视周的交互项作为协变量。

估计满足富集标准的375名参与者样本量在双侧α水平0.05下，对于CAPS-5总分从随机化（第1周）到第10周变化的治疗差异-5.0分[标准差（Standard Deviation, SD）：14.0]，基于2期数据和PTSD患者的临床经验， achieving at least 80% power。这导致计划样本量为549名随机化参与者， after adjustment for loss due to enrichment criteria and a 5% nonevaluability/dropout impact， corresponding to 585名参与者在第0周入组。该样本量在双侧α水平0.05下为Brexpiprazole 2mg和3mg + Sertraline（即两个Brexpiprazole + Sertraline组） versus Sertraline + placebo的平均效应提供至少90% power。

关键次要终点是从随机化（第1周）到第10周CGI-S评分的变化和从基线（第0天）到第12周B-IPF评分的变化，均使用MMRM分析。“其他”疗效终点包括从随机化（第1周）到第10周PCL-5评分、HADS焦虑子量表评分、HADS抑郁子量表评分和CAPS-5症状群评分的变化（均使用MMRM分析）；以及CAPS-5响应率[定义为从第1周起改善≥30%；通过Cochran-Mantel Haenszel（CMH）General Association Test对最后一次观察 carried forward数据进行分析]。探索性终点包括SF-36v2身体成分、心理成分和子量表评分的变化，以及睡眠特定CAPS-5/PCL-5项评分。

使用逐步分层测试程序控制家族wise type I error在双侧0.05水平，按以下顺序应用：主要疗效终点、CGI-S关键次要终点、B-IPF关键次要终点。对于层次结构中的每一步，在分别测试两个剂量组 versus Sertraline + placebo之前，先测试两个Brexpiprazole + Sertraline组（Brexpiprazole 2mg + Sertraline、Brexpiprazole 3mg + Sertraline） versus Sertraline + placebo的平均效应。所有其他和探索性终点在名义双侧0.05水平评估，无多重性调整。

安全性使用描述性统计在安全性样本中分析，该样本包括所有至少服用一剂研究药物的参与者。

在方案修正案（2020年2月21日）中，所有“次要”疗效终点（除关键次要终点外）重新标记为“其他”疗效终点。为应对COVID-19大流行带来的入组挑战，方案进一步修正（2023年1月4日），将目标入组从733名参与者减少至585名，并延长试验持续时间从26至47个月以允许更多招募时间。

所有分析使用SAS version 9.4或更高版本进行。

结果

参与者

试验于2019年10月30日启动。最后一名参与者于2023年4月19日筛选，试验于2023年8月15日完成。在筛选的1821名个体中，591名参与者进入期A，其中553名进入期B并随机分配至Brexpiprazole 2mg + Sertraline（n=191）、Brexpiprazole 3mg + Sertraline（n=185）或Sertraline + 安慰剂（n=177）。期B的完成率分别为：Brexpiprazole 2mg + Sertraline 66.0%（126/191）、Brexpiprazole 3mg + Sertraline 66.5%（123/185）、Sertraline + 安慰剂 65.5%（116/177）。疗效样本包括388名参与者，安全性样本包括537名参与者。

基线人口统计学和临床特征在各治疗组之间大致相似。总体而言，在随机化样本中，参与者平均年龄37.0岁（SD 12.1），74.0%（409/553）为女性，67.8%（375/553）为白人。参与者索引创伤后的平均时间为4.0年（SD 2.4），最常见的索引创伤包括 assault、性创伤、暴露于突然死亡以及机动车/其他交通事故。按病史（MedDRA首选术语）报告的精神障碍>5%的参与者包括重度抑郁[22.6%（125/553）]、抑郁[6.1%（34/553）]和焦虑[5.8%（32/553）]。在基线时，19.9%（110/553）的参与者既往接受过PTSD药物治疗，12.8%（71/553）接受过SSRI。

在期A（安慰剂导入）期间，从基线（第0天）到随机化（第1周）的CAPS-5总分平均变化在总样本（n=507）中为-8.8分（SD 9.6），在满足富集标准的参与者（n=386）中为-5.1分（SD 6.3）。

疗效

在主要疗效终点（从随机化第1周到第10周CAPS-5总分变化）上，最小二乘（Least Squares, LS）平均（标准误）变化为：Brexpiprazole 2mg + Sertraline -16.5（1.2）、Brexpiprazole 3mg + Sertraline -18.3（1.2）、Sertraline + 安慰剂 -17.6（1.2）。两个Brexpiprazole + Sertraline组（2mg和3mg） versus Sertraline + placebo的平均效应无统计学意义（P=0.90），正式测试层次结构停止。任一剂量组 versus Sertraline + placebo也无差异（治疗差异：Brexpiprazole 2mg + Sertraline 1.03, P=0.52；Brexpiprazole 3mg + Sertraline -0.71, P=0.66）。

在关键次要终点（从随机化第1周到第10周CGI-S评分变化）上，未观察到治疗组之间的差异。在关键次要终点（从基线第0天到第12周B-IPF评分变化）上，Brexpiprazole 3mg + Sertraline显示出相对于Sertraline + placebo的更大改善（LS平均差异：-8.83, nominal P=0.013）。Brexpiprazole 2mg + Sertraline在第12周显示出数值上大于Sertraline + placebo的改善（LS平均差异：-4.16, P=0.23）。

其他疗效终点的结果反映了主要终点结果。探索性终点 presented in Table S2。

安全性

随机化后，TEAEs的发生率为：Brexpiprazole 2mg + Sertraline 51.4%（95/185）、Brexpiprazole 3mg + Sertraline 48.3%（87/180）、Sertraline + 安慰剂 51.2%（88/172）。大多数TEAEs为轻度或中度严重程度。最常见的TEAEs（发生率≥5%）包括：Brexpiprazole 2mg + Sertraline，头痛[7.0%（13/185）]；Brexpiprazole 3mg + Sertraline，恶心[8.3%（15/180）]、腹泻[6.1%（11/180）]和头痛[5.6%（10/180）]；Sertraline + 安慰剂，恶心[8.7%（15/172）]、头痛[7.6%（13/172）]、腹泻[6.4%（11/172）]和失眠[5.2%（9/172）]。

共有21名参与者因TEAEs中止：Brexpiprazole 2mg + Sertraline 5名、Brexpiprazole 3mg + Sertraline 8名、Sertraline + 安慰剂 8名。一名Brexpiprazole 2mg + Sertraline组参与者在试验期间因意外溺水死亡，认为与研究药物无关。其他组无死亡。

EPS相关TEAEs的发生率为：Brexpiprazole 2mg + Sertraline 9.2%（17/185）、Brexpiprazole 3mg + Sertraline 6.7%（12/180）、Sertraline + 安慰剂 4.7%（8/172）。唯一性TEAE发生率≥2%的为性欲减退[Brexpiprazole 3mg + Sertraline, 2.2%（4/180）]。

从随机化（第1周）到每位参与者末次访视的体重平均变化为：Brexpiprazole 2mg + Sertraline组+0.8kg（SD 3.8, n=181）、Brexpiprazole 3mg + Sertraline组+0.9kg（SD 3.2, n=175）、Sertraline + 安慰剂组-0.4kg（SD 3.4, n=170）。在随机化治疗期间，体重增加≥7%的参与者比例：Brexpiprazole 2mg + Sertraline 9.2%（17/185）、Brexpiprazole 3mg + Sertraline 8.0%（14/176）、Sertraline + 安慰剂 4.1%（7/172）；体重减轻≥7%的相应值：2.2%（4/185）、4.0%（7/176）、5.8%（10/172）。

实验室测试参数、生命体征、ECG参数或EPS评定量表无临床意义的组间平均差异。试验期间未报告与自杀相关的TEAEs，与自杀意念相关的TEAEs发生率低[Brexpiprazole 2mg + Sertraline 1.1%（2/185）；Brexpiprazole 3mg + Sertraline 0.0%（0/180）；Sertraline + 安慰剂 1.2%（2/172）]。在C-SSRS上，治疗 emergent 自杀意念的发生率在所有治疗组中<5%，未报告自杀行为。

讨论

在这项针对成人PTSD参与者的试验中，固定剂量Brexpiprazole与Sertraline联合治疗后，从随机化起PTSD症状（CAPS-5总分，主要疗效终点）有所改善。然而，Brexpiprazole + Sertraline的改善并未大于Sertraline + 安慰剂（P>0.05）。这种相似的改善通常反映在关键次要和其他疗效终点的结果中，包括 clinician-reported 和 patient-reported，但B-IPF除外，它 favoring Brexpiprazole 3mg + Sertraline compared with Sertraline + placebo。

截至发表时，本项3期试验（试验072）与先前报告的2期试验（试验061）和3期试验（试验071）一起，完成了Brexpiprazole与Sertraline联合治疗PTSD的临床项目。在临床项目的其他试验（试验061和071）中，灵活剂量Brexpiprazole与Sertraline联合在CAPS-5总分上与Sertraline + 安慰剂分离（P<0.05）。尽管本试验（试验072）未与Sertraline + 安慰剂分离，但Brexpiprazole + Sertraline的CAPS-5总分平均降低在三项试验中相似[从随机化（第1周）到第10周的LS平均变化：试验061 -16.4；试验071 -19.2；试验072 -16.5和-18.3（Brexpiprazole 2和3mg）]。因此，临床项目的全部数据表明，Brexpiprazole与Sertraline联合对PTSD症状具有一致效应，并可能是PTSD的有效治疗选择。

未确定明确的与研究相关的因素可能解释试验072与试验061和071相比主要终点未分离的原因。三项试验在设计上大体相似，具有相同的主要终点和持续时间，以及相似的合格标准。2期试验（试验061）与3期试验（试验071和072）之间存在一些方法学差异：索引创伤时间（试验061：过去15年内；试验071和072：过去9年内）；主要分析样本（试验061：未富集；试验071和072：富集以排除安慰剂导入期响应的参与者）。给药方案在试验之间不同；在试验061和071中，参与者接受灵活剂量Brexpiprazole（或匹配安慰剂），而在试验072中，参与者接受固定剂量Brexpiprazole（或匹配安慰剂）。否则，试验071和072（3期试验）的设计相同。如上所述，固定剂量 versus 灵活剂量似乎未影响试验间 within-group Brexpiprazole + Sertraline的变化。已进行多项事后分析以确定试验072与试验061和071结果分歧的原因，评估了与试验方法和患者特征（如人口统计学、精神病史、物质使用和PTSD属性）相关的因素；然而，未找到分歧的明确解释。三项试验的汇总数据可能提供关于Brexpiprazole + Sertraline versus Sertraline + placebo整体疗效的额外见解。

在本试验中，TEAEs的总体发生率在各治疗组之间相似。恶心和腹泻是Sertraline的常见副作用；恶心是本试验中总体发生率最高的TEAE，腹泻也 frequently reported（发生率>5%）。恶心和腹泻的发生率在各治疗组之间相似。

抗精神病药的常见副作用包括激活效应（如静坐不能、躁动、失眠）和镇静效应（如嗜睡、镇静、疲劳）。任何EPS相关TEAEs的发生率在Brexpiprazole + Sertraline组高于Sertraline + 安慰剂组。尽管如此，本试验中个体激活TEAEs的发生率通常低（两个Brexpiprazole + Sertraline治疗组均<5%），且唯一发生率≥5%的激活TEAE是Sertraline + 安慰剂组的失眠。无镇静TEAEs发生率≥5%。与非典型抗精神病药相关的其他常见风险——如PTSD治疗指南中所述——包括体重增加和QTc延长。在本试验中，体重增加≥7%的参与者比例：Brexpiprazole 2mg + Sertraline组9.2%、Brexpiprazole 3mg + Sertraline组8.0%、Sertraline + 安慰剂组4.1%。基于重度抑郁障碍和精神分裂症患者的数据，Brexpiprazole与中度体重增加相关。一名接受Brexpiprazole 2mg + Sertraline的参与者发生QTcF延长。个体性TEAEs的发生率，这些通常与SSRIs和抗精神病药相关，在本试验中通常低。

总体而言，Brexpiprazole与Sertraline联合的安全性特征与Brexpiprazole在批准适应症中的试验以及Brexpiprazole + Sertraline在其他PTSD试验中观察到的相似。

与许多严格控制的监管试验一样，参与者合格标准（如排除某些合并症患者和限制伴随治疗）限制了研究结果的普遍性，因为观察到的安全性特征可能不完全适用于临床实践中的患者。值得注意的是，排除当前重度抑郁发作的患者目的是 specifically showing any effects of treatment on PTSD。然而，在临床实践中，高比例PTSD患者有共病抑郁。本试验涉及大量中心（95个），4个中心未筛选参与者。通常，招募PTSD临床试验参与者困难，可能由于 apprehensiveness 和回避行为。本试验的招募也受到COVID-19大流行的影响，计划样本量在方案修正案中减少以应对此。此外，所有中心均在美国，可能降低对其他国家患者的普遍性。由于这是短期试验，无法从这些数据得出关于Brexpiprazole与Sertraline联合长期使用的结论。

结论

在这项随机试验中，固定剂量Brexpiprazole与Sertraline联合改善PTSD症状（CAPS-5总分）的程度与Sertraline + 安慰剂（活性对照）相似，意味着未达到主要终点。该结果与两项先前试验不同，后者显示Brexpiprazole + Sertraline在PTSD中相对于Sertraline + 安慰剂具有更大疗效。完成三项试验后，未确定可能解释该差异的试验相关因素。安全性特征与Brexpiprazole在其他PTSD试验和批准适应症中的一致，未观察到新的安全信号。