综述：非编码RNA作为子痫前期的诊断生物标志物：一项系统综述和荟萃分析

　　本综述系统评估了非编码RNA（ncRNA）在子痫前期（PE）诊断中的价值，涵盖miRNA、lncRNA和circRNA等类型。研究表明，多ncRNA组合面板具有优异诊断性能（AUC=0.9418），尤其早期妊娠检测优势明显，为PE早期诊断提供了新的分子标志物策略。

　　

背景

子痫前期（PE）是一种严重的妊娠特异性多系统疾病，临床表现为妊娠20周后新发高血压（≥140/90 mm Hg）和蛋白尿（≥300 mg/24 h）。该病全球发病率为2-8%，每年导致46,000-76,000例孕产妇死亡。在中国，2022年流行病学数据显示PE发病率为2.74%，孕产妇死亡率达4.6%。目前广泛接受的"两阶段理论"认为，PE发病始于滋养细胞侵袭不足和胎盘低灌注（第一阶段），随后释放胎盘介质导致母体内皮功能障碍（第二阶段）。现有临床管理主要依赖抗高血压治疗、低剂量阿司匹林预防和硫酸镁预防抽搐，但严重病例仍需终止妊娠，这凸显了对可靠早期诊断生物标志物的迫切需求。

方法

本研究按照系统综述和荟萃分析（PRISMA）指南，检索了七大数据库（CNKI、万方、维普、PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library）截至2024年12月24日的文献。纳入标准包括评估ncRNA对PE诊断价值的病例对照和队列研究，使用QUADAS-2工具和纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评价，采用Review Manager 5.4和Meta-DiSc 1.4软件计算合并敏感性（SEN）、特异性（SPE）、诊断比值比（DOR）和曲线下面积（AUC）。

结果

从2,201项研究中最终纳入40项研究进行定性合成，共鉴定出48种具有诊断潜力的ncRNA，包括25种微小RNA（miRNA）、9种长链非编码RNA（lncRNA）和6种环状RNA（circRNA）。

总体诊断性能：ncRNA总体诊断敏感性为80%（95%CI：76-84%），特异性为82%（95%CI：79-85%），AUC为0.87（SE=0.021）。阳性似然比（PLR）和阴性似然比（NLR）分别为3.94（95%CI：3.2-4.8）和0.26（95%CI：0.21-0.32）。

各类型ncRNA性能：

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  单个miRNA assays显示最佳诊断性能（SEN：85%，SPE：85%）
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  lncRNA表现出最高敏感性（85%，95%CI 82-87%），特异性为79%（95%CI 76-81%），AUC为0.905
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  circRNAs诊断性能相对有限（SEN：66%，SPE：74%，AUC=0.776）

组合面板优势：包含2-3种ncRNA的多分析物面板达到最优诊断性能，敏感性91%（95%CI：88-94%），特异性80%（95%CI：76-84%），AUC高达0.9418（SE=0.0152）。

与血清标志物联合：14项研究将ncRNA与现有生物标志物（如sFlt-1/PlGF比值、VEGF-A）结合，显示改善的诊断性能（SEN：85%，SPE：87%，AUC=0.9164）。特别值得注意的是，Wen等通过五标志物面板（miR-146b-5p+BMI+MAP+PAPP-A+freeβ-hCG）获得了0.929的AUC值。

亚型表达差异：研究发现不同PE亚型（轻度/重度、早发/晚发）中ncRNA表达存在显著差异。24项研究报道了轻度与重度PE间的表达差异，部分研究显示了早发性与晚发性PE之间的显著差异，表明ncRNA表达模式与PE的临床严重程度和发病时间存在相关性。

机制阐释

ncRNAs通过多种机制参与PE发病：

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  miR-210通过抑制HIF-1α/MMP-9通路阻碍滋养细胞侵袭，并通过靶向ISCU1/2铁硫簇生物合成阻碍线粒体呼吸
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  miR-155通过直接下调细胞因子信号抑制因子1（SOCS1）加剧炎症反应和破坏内皮完整性
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  circ_0002814通过隔离miR-210激活Notch1/CPEB2轴并破坏滋养细胞中FUS/VEGF通路
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  lncRNA MEG3通过Notch1信号失调损害滋养细胞迁移和凋亡抵抗

质量评价与局限性

QUADAS-2评估显示97.5%的研究存在患者选择偏倚风险，主要源于非连续入组或病例对照设计。NOS评分表明所有研究质量均可靠（≥6星）。Deeks漏斗图不对称检验显示无显著发表偏倚（p=0.18）。研究主要局限性包括中国研究占主导（85%）可能影响结果普适性、缺乏标准化检测方案以及无法进行有意义的亚组分析。

结论

循环ncRNAs显示出作为PE诊断生物标志物的巨大潜力，多分析物面板较单标志物策略提供更好的诊断准确性。未来的研究应优先构建整合ncRNAs的高灵敏度预测模型，旨在改善PE的早期检测和实现个性化管理。