阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞癌的长期生存获益：一项日本多中心队列的三年随访分析

　　为解决Atezo/Bev（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）长期疗效与安全性数据不足的问题，研究人员开展了一项针对日本不可切除HCC（肝细胞癌）患者的多中心回顾性研究。结果显示，经Atezo/Bev治疗的患者3年总生存（OS）率达32%，且完全缓解（CR）患者生存率达100%，证实该方案具有显著的长期生存获益和可控的安全性，为晚期HCC免疫联合治疗提供了重要循证依据。

　　

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲地区发病率居高不下。多年来，不可切除的晚期HCC治疗手段有限，患者预后较差。直到近二十年前，SHARP试验的成功及索拉非尼（Sorafenib）的临床应用才为这类患者带来一线生机。然而，索拉非尼的疗效仍较为有限，患者中位生存期仅延长数月。随着免疫治疗时代的到来，阿替利珠单抗（Atezolizumab, 抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab, 抗VEGF抗体）的方案（简称Atezo/Bev）在IMbrave150试验中显示出显著的生存优势，并因此获得加速批准，成为不可切除HCC的一线标准治疗之一。

尽管如此，IMbrave150试验因早期达到主要终点而提前终止，导致其长期随访数据不足（中位随访时间仅15.6个月），缺乏关于三年以上生存结局和长期安全性的信息。这在当前多种免疫联合方案（如Himalaya试验中的Durvalumab/Tremelimumab组合、CheckMate-9DW试验中的Ipilimumab/Nivolumab组合）竞相涌现的背景下，显得尤为关键。这些后续方案往往拥有更成熟的数据和更长的随访时间，因此，Atezo/Bev是否能在长期生存中保持优势，其安全性是否可持续，成为临床决策中亟待回答的问题。

正是在这一背景下，Ohara及其同事开展了一项针对日本多中心队列的回顾性研究，分析了接受Atezo/Beb治疗的不可切除HCC患者的三年总生存（OS）数据，相关结果发表于《Hepatology International》。该研究纳入506名患者中的257例至少完成三年随访的患者（中位随访时间达48个月），重点评估了长期疗效与安全性，并与IMbrave150、Himalaya等关键试验进行了跨研究对比。

为开展本研究，作者主要依托日本多家医疗中心构成的回顾性队列，收集了接受Atezo/Bev治疗的不可切除HCC患者的临床资料。关键方法包括：采用mRECIST标准评估肿瘤客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR），利用Cox比例风险模型分析影响总生存的独立预测因素，并通过Kaplan-Meier曲线展示生存率，同时详细记录治疗相关不良事件（TEAEs）以评估长期安全性。

研究结果

一、患者基线特征与IMbrave150的差异

本队列患者均为亚洲人群，中位年龄73岁，高于IMbrave150的64岁。此外，大血管侵犯/肝外转移比例较低，晚期疾病患者占比56%（IMbrave150为82%），病因分布均衡（近50%为病毒性，50%为非病毒性）。尽管存在这些差异，符合IMbrave150入组标准的亚组在两年OS率与本队列整体（46%）及IMbrave150更新数据高度一致。

二、长期生存结果与跨研究对比

全部患者的中位OS为22个月，三年OS率为32%。在与Himalaya试验的间接对比中，Atezo/Bev显示优势：两年OS率为46% vs. 40%，三年OS率为32% vs. 30.7%。值得注意的是，Himalaya试验排除了门静脉主干侵犯和Okuda 3期患者，提示Atezo/Bev可能在更广泛的人群中适用。

三、肿瘤缓解与生存关联

采用mRECIST标准评估，本研究的ORR（客观缓解率）为4%（CR率），低于IMbrave150的8%，但与Himalaya的3.1%接近。完全缓解（CR）患者表现出100%的长期生存率，再次印证了CR作为强生存预测指标的临床价值。

四、肝功能对生存的显著影响

Child-Pugh A级患者三年OS为28%，B级则为0%；mALBI（改良白蛋白-胆红素分级）1级患者为36%，mALBI>1级患者为21%。多因素分析显示，mALBI分级和AFP（甲胎蛋白）水平是OS的独立预测因素，凸显了基线肝功能保留在长期生存中的核心地位。

五、治疗线次对生存影响较小

首次线治疗与后线治疗患者的中位OS差异不显著（18 vs. 17个月），远低于肝功能对预后的影响。这表明，在疾病早期和中期阶段尽量保全肝功能，比治疗线次更能决定患者长期结局。

六、长期安全性表现

≥3级治疗相关不良事件（TEAEs）中，蛋白尿（7.5%）和高血压（2.7%）最为常见，与IMbrave150数据一致，整体安全性可控，适合长期用药。

结论与讨论

Ohara等人的研究首次提供了Atezo/Bev在真实世界亚洲不可切除HCC队列中的三年生存数据，填补了该方案长期证据空的空白。研究证实，Atezo/Bev不仅提供持久的生存获益，且安全性 profile 良好，尤其对于达到CR的患者，几乎可实现长期生存。更重要的是，分析强调肝功能（如mALBI分级）和AFP水平是影响预后的关键因素，而治疗线次影响较小。这一发现对临床实践具有重要启示：在HCC全程管理中，应尽量避免损害肝功能的局部治疗（如TACE），特别是在中期HCC联合系统治疗的模式中需格外谨慎。

该研究为Atezo/Bev的长期疗效和安全性提供了强有力的真实世界佐证，也为其在downstaging（降期治疗）等拓展应用中的价值增添了依据。未来，随着更多前瞻性数据（如ABC-HCC试验）的公布，Atezo/Bev在联合策略中的地位将进一步明确。