综述：治疗性乙肝疫苗能否为乙型肝炎治疗带来希望？

　　本综述系统探讨了治疗性疫苗在慢性乙型肝炎（CHB）功能性治愈中的潜力。文章指出，现有抗病毒药物难以清除肝内cccDNA且患者存在免疫耐受，而治疗性疫苗（如BRII-179、NASVAC）通过激活HBV特异性T细胞和B细胞免疫，有望打破免疫耐受。联合干扰素（PEG-IFN-α）或siRNA（如Elebsiran）的疗法在临床试验中已展示出更高的HBsAg血清清除率，为CHB的有限疗程治疗提供了新方向。

　　

引言

慢性乙型肝炎（CHB）是一个全球性疾病，可诱导肝硬化和肝癌等严重病症，对人类健康构成严重威胁。现有抗病毒治疗药物的功能性治愈率较低，主要原因是CHB患者免疫功能失调及肝内共价闭合环状DNA（cccDNA）难以清除。2024年世界卫生组织（WHO）统计显示，全球有2.54亿人感染乙型肝炎病毒（HBV），其中约120万为新发感染，约80%的肝硬化和肝细胞癌（HCC）由CHB引起。

近期，由APASL病毒清除工作组进行的一项荟萃分析（纳入1789名非肝硬化HBV患者）显示，新型抗病毒疗法在治疗结束时HBsAg清除率仅为0.9%，随访结束时仅为0.1%。此外，20.5%的病例在停药后出现HBsAg水平显著反弹。值得注意的是，Janssen、GlaxoSmithKline和Roche等制药公司于2023-2024年终止了多项HBV相关药物开发项目（包括HBV siRNA、PD-1/PD-L1、TLR激动剂、核心组装调节剂、HepTcell和HBsAg单克隆抗体），主要原因可能是这些药物未能实现CHB功能性治愈的目标，尤其是HBsAg清除。

在此背景下，治疗性乙肝疫苗是否能为乙型肝炎治疗带来希望？尽管目前对HBV cccDNA和整合DNA的免疫清除分子机制尚不明确，但急性乙肝患者的良好预后为开发治疗性HBV疫苗提供了宝贵依据。治疗性疫苗可激活免疫反应，诱导HBV特异性免疫，帮助打破免疫耐受。基于个体化治疗，探索以治疗性疫苗和药物多种机制为基础的联合治疗方案，可能为HBV“功能性治疗”带来希望，并有望成为新趋势。

目前，有多种治疗性乙肝疫苗处于II期或III期临床试验阶段（例如BRII-179、NASVAC、TVAX-008、GS-4774、VTP-300等）。治疗性HBV疫苗可分为重组蛋白疫苗、肽疫苗、核酸疫苗和腺病毒载体疫苗，均能有效降低血清HBsAg和HBV DNA水平。本文将讨论治疗性HBV疫苗的不同机制、临床疗效和未来发展方向，为HBV的功能性治疗提供前瞻性视角。

CHB免疫学机制

CHB的免疫发病机制尚未完全阐明。在HBV感染早期，它与机体的先天和适应性免疫有关。慢性化风险具有年龄依赖性：约90%的新生儿和婴儿会发展为CHB，而在1-5岁儿童中为30%，在成人中则低于5%，这反映了免疫系统的成熟过程。

聚乙二醇化干扰素-α（Peg-IFN-α-2a/2b）等免疫调节剂通过诱导CCL4等趋化因子招募细胞毒性CD8⁺ T细胞，发挥抗病毒和免疫调节作用。然而，抗病毒疗法无法消除cccDNA，限制了持续的病毒学控制。

与急性HBV感染相比，CHB患者肝内CXCR6⁺ CD8⁺ T细胞中效应分子（如Gzmb、Cxcr3、Ccr2和Ccr5）的表达显著降低，同时共抑制受体（如PD-1、TIGIT、TIM-3和LAG3）的表达升高，表明CD8⁺ T细胞耗竭。此外，转录因子CREM（cAMP应答元件调节因子）的活性增强已被确定为导致CD8⁺ T细胞功能受损的关键机制。CD8⁺ T细胞耗竭破坏了HBV特异性细胞免疫反应，促进了病毒持续存在，从而维持了慢性感染。

B淋巴细胞介导的体液免疫反应对HBeAg和HBsAg的清除至关重要。抗-HBs抗体在防止再感染和维持长期免疫控制方面发挥关键作用。在CHB中，B细胞主要表现出非典型记忆B细胞（atMBC）表型，这与产生抗-HBs抗体的能力受损有关。在5名接受抗-HBs阳性供者骨髓的患者中，2名实现了持续的HBsAg清除，而16名接受HBsAg阳性或血清阴性供者骨髓的患者均未清除HBsAg（P<0.05）。这表明抗-HBs阳性可导致慢性HBV感染患者持续HBsAg清除。此外，CHB中B细胞内存、处理和呈递HBcAg的能力显著降低，从而损害了T细胞激活和反应。大量研究表明，使用B细胞耗竭剂（如利妥昔单抗）会显著增加HBV再激活风险。约20%至80%的HBsAg阳性患者在使用这些药物后发展为病毒性肝炎，肝癌发病率显著升高。

因此，实现功能性治愈从根本上依赖于免疫系统的重建，特别是HBV特异性T细胞和B细胞功能的恢复。HBeAg和HBsAg血清转换是CHB自然史和临床管理中疾病进展和治疗反应的关键指标。

重组蛋白疫苗

HBsAg单价抗原疫苗

重组蛋白疫苗可实现关键抗原蛋白的高效表达，并诱导特异性免疫反应，具有高安全性。重组蛋白治疗性HBV疫苗围绕HBV HBsAg和HBcAg的保守表位设计，试图激活或增强针对HBV的特异性免疫，打破CHB中的免疫耐受。

在GlaxoSmithKline（GSK）进行的一项I/II期临床试验中，评估了100μg HBsAg与AS02B佐剂联合拉米夫定在HBsAg阳性≥12个月、HBeAg阳性≥6个月且6个月内未接受干扰素或抗病毒治疗的患者中的疗效。在52周治疗结束时（EOT），所有组别的HBeAg血清转换和HBV DNA下降均无显著差异。

BRII-179（VBI-2601）采用由Pre-S1、Pre-S2和S蛋白组成的病毒样颗粒（VLPs）配制。II期临床试验（ACTRN12619001210167, NCT04749368）在接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗至少6个月且HBsAg水平在50至5000 IU/ml之间的CHB患者中进行。结果显示，BRII-179联合PEG-IFN-α可在大多数患者中诱导针对S、Pre-S1和Pre-S2抗原的IFN-γ特异性T细胞反应，30%出现抗-HBs反应，但所有组别的HBsAg下降均不显著。在2025年于北京举行的APASL大会上，ENSURE研究II期（NCT06491563）的更新数据显示，28名先前接受BRII-179治疗并实现抗-HBs反应≥10 IU/mL、HBsAg水平>100且≤3000 IU/mL的患者中，有18人随后接受了elebsiran（siRNA）加Peg-IFNα治疗。在48周EOT时，BRII-179经验组实现了61%（11/18）的HBsAg清除，而对照组仅为10%（1/10）。并且在抗-HBs应答者中，91%（10/11）的受试者维持抗-HBs滴度≥100 IU/L并实现了HBsAg清除。这些结果表明，BRII-179经验应答者可以增强HBsAg消失。这些发现强调了治疗性疫苗诱导的HBV特异性免疫的优势，并凸显了其作为功能性治愈方案中重要免疫调节剂的潜力。

HBsAg-HBcAg联合疫苗

除了HBsAg作为免疫抗原外，HBcAg和HBeAg被证实可诱导T细胞非依赖性/依赖性抗体反应。HBcAg还能调节HBV转基因小鼠中对HBsAg和HBcAg的特异性免疫反应，在不引起肝损伤的情况下激活内源性树突状细胞（DCs）。此外，HBV转基因小鼠模型中的HBcAg/HBeAg特异性Th2细胞可以逃避免疫耐受机制并被激活。因此，HBsAg和HBcAg抗原的组合被认为能更好地激活特异性免疫反应，并为临床治愈和联合治疗提供新选择。

处于III期阶段的疫苗NASVAC是最有前景的产品，它由100μg HBsAg和100μg HBcAg VLPs抗原组成，可通过鼻途径快速刺激黏膜免疫机制。一项开放标签、随机、对照的III期临床试验（NCT01374308）的基线要求为HBsAg阳性和HBeAg/HBV DNA≥10³ 拷贝/mL，或HBeAg阳性/HBV DNA≥10⁶ 拷贝/mL。结果显示，在EOT时，NASVAC组和Peg-IFN组中HBV DNA<250拷贝/mL的患者比例相似（59.0% vs 62.5%, p>0.05）。治疗后24周，疫苗组中57.7%的患者维持HBV DNA<250拷贝/mL，而Peg-IFN组仅为35.0%（p<0.01），表明NASVAC在治疗结束后能带来更持久的病毒学抑制。EOT五年后，对60名患者的随访显示，他们的HBV DNA水平随时间下降，12名HBeAg阳性患者中有8名出现HBeAg血清转换，60名患者中有55名血清HBV DNA水平降低，其中45名转为阴性，40名患者ALT水平恢复正常，且没有患者发展为HCC或肝硬化。长期随访（5年）显示对肝脏、肾脏、鼻粘膜等无不良影响。结果表明，NASVAC免疫疗法在抑制HBV DNA和ALT、预防肝硬化和HCC发展方面显著安全有效。但同时需要密切关注HBsAg血清转换的机制。可以尝试与抗病毒药物联合治疗，以探索有限疗程下的最佳功能性治愈。

另一种治疗性疫苗TVAX-008由HBsAg和HBcAg与CpG佐剂（TLR9受体激动剂）组成。在HBV转基因小鼠模型（HBV Tg）中，TVAX-008有效诱导HBsAg/HBcAg特异性体液反应，降低血清HBsAg水平且不引起肝损伤，并促进HBsAg特异性Th1/Th2免疫反应和HBcAg特异性Th1免疫反应（分泌IFN-γ）。因此，它有望打破CHB免疫耐受机制。2023年5月，在HBsAg阳性>6个月的患者中启动了II期临床试验（CTR20202547），该试验已完成，数据尚未公布。

乙型肝炎X蛋白（HBx）对于HBV在宿主细胞中建立稳健感染和病毒基因表达至关重要。已证实HBx是启动受宿主核小体调控的转录和表达过程的首要蛋白。GS-4774疫苗主要表达HBsAg、HBcAg和HBx。在一项II期试验（NCT01943799）中，患者为HBeAg阳性，口服抗病毒药（OAV）≥1年后平均HBsAg水平为2.5-3.1 log₁₀ IU/mL。注射6剂后，151名患者中有5名实现HBeAg血清转换，40 YU治疗组中的3/50名患者在48周时HBsAg下降≥0.5 log₁₀ IU/mL。GS-4774可诱导更显著的HBcAg和HBx特异性T细胞反应（p<0.05），但未能从基线到第24周或48周降低OAV+GS-4774组的HBsAg水平。I/II期结果并不令人满意，未达到预期疗效。随后，一项涉及34个中心的全球、多中心、开放标签II期临床试验（NCT02174276）评估了GS-4774联合替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐（TDF）在HBsAg阳性>6个月、HBV DNA≥2000 IU/mL且3个月内未接受抗病毒治疗的患者中的疗效和安全性。TDF与GS-4774（剂量为2、10或40 YU）每4周皮下注射一次，共6剂，同II期试验（NCT01943799）一样。结果显示，CHB患者可被激活特异性T细胞，对CD8⁺ T细胞活性的影响大于对CD4⁺ T细胞的影响，但未能有效降低HBsAg水平。总而言之，GS-4774显著增加了HBV特异性CD8⁺ T细胞的细胞因子产生，但未能显著影响病毒载量或HBsAg水平，并且对CD4⁺ T细胞的影响有限。

上述结果表明，包含HBsAg和HBcAg的重组蛋白疫苗可以有效激活特异性免疫反应。尽管它们不能有效降低或清除血清HBsAg水平，但接受疫苗的患者与仅接受抗病毒药物或干扰素治疗的患者相比预后更好。虽然一些疫苗在临床试验中报告了不良事件（AE），例如GS-4774的AE发生率为92%（40 YU）、94%（10 YU）和82%（2 YU），显著高于OAV单独组的37%，但大多数AE为轻度或中度，且不影响治疗。总体而言，大多数病例中未报告与疫苗相关的严重AE，证明了重组蛋白疫苗良好的安全性和耐受性。

肽疫苗

肽疫苗旨在靶向特定的抗原表位，因此具有高特异性和安全性。Altimmune开发的HepTcell由九个靶向HBV抗原表位的合成肽组成，与TLR9激动剂IC31?联合使用。在一项I期试验中，60名HBeAg受试者接受恩替卡韦或替诺福韦，对HepTcell耐受良好，三剂后安全性良好，并成功激活了特异性HBV细胞免疫反应。然而，II期（NCT04684914）临床试验的结果未达到进一步开发的基准，该试验在qHBsAg水平在10至100 IU/mL之间且12个月内HBeAg阴性的IHC患者中进行。Altimmune于2024年6月决定停止对HepTcell的进一步研究。失败的主要原因可能是降低HBsAg的疗效不足。

基于HBV抗原表位图的ε PA-44在II期研究（NCT00869778）中取得了阳性结果，患者为HBsAg阳性≥6个月、HBV DNA≥100,000拷贝/ml、HBeAg阳性和HBsAb阴性。结果显示，900μg组HBeAg血清转换率为38.8% vs 安慰剂组（20.2%），900μg组ALT正常化和HBV DNA<2000 IU/mL的比例为18.1%，600μg组为14.3% vs 安慰剂组5.0%（第76周）。在68周延长阶段，接受900μg ePA-44治疗的患者中无人（0/20）出现血清学复发。ePA-44能够显著提高HBeAg血清转换率并降低HBV DNA水平，一项III期试验正在进行中（ChiCTR2100043708）。尽管HBeAg血清转换被认为是CHB治疗的重要目标，但缺乏足够的HBsAg血清转换数据，使其在指导功能性治愈方面尚不明确。需要进一步探索HBsAg血清转换的长期效果。

另一款由ISA Pharmaceuticals开发的肽疫苗ISA104利用合成长肽技术（SLP?）。该项目处于I期（NCT05841095），针对HBV DNA低于定量限的CHB患者，可能有效诱导CD4⁺ 和CD8⁺ T细胞反应。肽疫苗表现出良好的安全性和耐受性，副作用轻微，如注射部位反应和疲劳。与天然病原体或重组蛋白疫苗相比，肽疫苗缺乏抗原空间表位。此外，HBV具有高度遗传异质性，具有多种基因型和亚型，因此难以制造一种能提供广泛保护作用的肽疫苗。需要探索更多样化和有效的佐剂或递送系统来增强免疫原性。

核酸疫苗

核酸疫苗主要分为DNA疫苗和RNA疫苗。截至目前，只有兽用DNA疫苗被批准商业化生产。随着mRNA疫苗热稳定性技术的突破，为疫苗研发提供了新的动力。

RNA疫苗

基于人工智能算法，一种由LNP（脂质纳米颗粒）递送的治疗性HBV mRNA疫苗主要编码HBsAg蛋白。在HBV-AAV小鼠中，首次给药后血清HBsAg水平迅速下降，3次给药后实现HBsAg血清转换并产生高水平的抗-HBs。60天后用pAAV-HBV1.2质粒攻击，抗-HBs水平升高，血清中检测不到HBsAg，证明该疫苗具有持久的抗病毒效果。此外，肝组织中HBV cccDNA、总DNA、总RNA、3.5 kb RNA、血清HBV DNA水平以及HBcAg水平均显著降低。这些结果表明，HBV mRNA疫苗可有效且持久地消除HBV，实现长期HBsAg血清转换，为CHB功能性治愈和预防HBV复发提供了广阔前景。同时，需要探索其清除HBV cccDNA的安全性和机制。编码该疫苗的m疫苗正处于I期（NCT07051187）试验阶段，以评估其安全性和有效性。

DNA疫苗

关于DNA疫苗的临床结果，例如巴斯德研究所开发的pCMV-S2.S DNA质粒和广州白云山百特生物医药有限公司的双质粒HBV DNA疫苗，显示HBeAg血清转换率普遍较低，且不同组别间血清HBsAg水平无显著差异，表明治疗效果普遍一般。

pCMV-S2.S DNA疫苗编码HBV包膜的小（S）和中（pre-S2+S）蛋白，并在70名检测不到HBV DNA的CHB患者中进行了I/II期临床试验（NCT00536627）。结果显示，停用NAs治疗后，两组中97%的患者在中位28天内出现病毒再激活，未能恢复抗HBV免疫反应。

双质粒HBV DNA疫苗采用电穿孔作为药物递送技术，可提高免疫效率。该疫苗包括两种质粒：pcDNAS2.S和pcDNAIIF，分别表达HBV preS2、S抗原以及疫苗佐剂人白细胞介素-2（hIL-2）和人干扰素-γ（hIFN-γ）。该疫苗与拉米夫定（LAM）序贯联合治疗用于HBsAg和HBeAg阳性至少6个月且HBV DNA>10⁶ 拷贝/mL（1.79x10⁵ IU/mL）的患者。IIb期试验（NCT01487876）结果显示，第12周时疫苗组更多患者HBV DNA>2 log₁₀IU/mL。在第12周HBV DNA<1000拷贝/mL的患者中，EOT后第36周疫苗组的HBeAg血清转换率为（6/11）54.5% vs 对照组（3/19, 15.8%, P=0.042）。在111名接受者中，14名（12.6%）观察到有限的轻度不良事件，而在118名接受安慰剂的患者中，15名（12.7%）观察到有限的轻度不良事件，研究期间没有导致任何退出的AE。然而，双质粒HBV DNA疫苗联合恩替卡韦时，在IIc期研究（CTR20150841, CTR20150842）中，所有组别的HBsAg下降均无统计学显著差异。两种疫苗的临床结果都不令人满意，主要原因可能是HBV DNA疫苗诱导的免疫反应通常是短暂且微弱的，难以维持长期的抗病毒效果。

由HB-100修饰而来的HB-110疫苗由三种质粒（pGX10-S/L、pGX10-C/P和pGX10-hIL-12 m）按2:1:1的比例混合组成。II期试验（NCT01641536）在HBsAg阳性且HBV DNA≤300拷贝/mL的患者中进行。HB-110疫苗的结果表明，电穿孔技术可以提高疗效，是电脉冲方法的四倍。HB-110与阿德福韦酯（ADV）联合可诱导CHB患者的HBV特异性T细胞反应并实现HBeAg血清转换，但效果弱于HB-100，这与动物模型实验的结果相反。因此，后续针对HBV的治疗效果并不乐观。这些结果表明，DNA疫苗可以刺激并产生免疫反应，具有良好的安全性和耐受性。然而，DNA疫苗的免疫原性相对较弱，未能达到预期的实验结果，这限制了它们的进一步发展。

病毒载体疫苗

基于非致病性病毒、减毒活疫苗病毒或非致病性细菌构建的治疗性乙肝病毒载体疫苗，可利用特定抗原基因表达相应蛋白，从而激活免疫反应。Vaccitech开发的VTP-300疫苗使用黑猩猩腺病毒Oxford 1（ChAdOx1-HBV）和安卡拉痘苗病毒（MVA-HBV）作为病毒载体。ChAdOx1-HBV包含几乎全部的HBV蛋白序列，包括前核心蛋白（PreC）、核心蛋白、具有8个点突变的聚合酶、preS1、preS2和S蛋白。I期临床试验（NCT04297917）在10名健康志愿者和11名HBsAg阳性<4000 IU/m、HBV DNA<40 IU/mL持续≥6个月的CHB患者中进行。结果显示，ChAdOx1-HBV在健康志愿者和CHB患者中具有良好的安全性，并且由于CHB患者T细胞耗竭，接种疫苗后CHB患者的HBV特异性T细胞反应低于健康个体。这表明VTP-300在人体中存在免疫原性可能不足的问题，后续研究的疗效可能会受到患者基线HBsAg水平的影响。

Gilead Sciences与Hookipa Pharma合作开发的HB-400利用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）和皮钦德病毒（PICV）作为沙粒病毒骨架，表达三种高度保守的HBV抗原。这种交替的双载体、非复制型病毒载体疫苗旨在优化和集中针对目标抗原的免疫反应。活化的抗原呈递细胞（APCs）在CD80/CD86等共刺激因子影响下，通过MHC I途径诱导抗原特异性CD8⁺ T细胞免疫反应，并触发促炎细胞因子的释放。一项I期临床试验（NCT05770895）目前正在进行中，主要评估重复剂量HB-400在健康个体和HBsAg水平≤5000 IU/mL的CHB患者中的安全性和耐受性。

基于慢病毒载体（LV）的LV-LHBs编码核心、preS1或大HBsAg（LHBs）。研究在HBV小鼠模型中显示出有希望的结果，表明LV-LHBs可诱导抗原特异性T细胞，降低血清HBsAg水平和HBV DNA载量。经过34周的观察期，60%（6/10）接种疫苗的HBV持续感染小鼠实现了HBsAg血清转换，肝脏中HBV阳性细胞显著减少。此外，两名非活动性HBsAg携带者的HBsAg持续下降了-0.31 log₁₀ IU/ml和-0.46 log₁₀ IU/ml，一名患者外周血L-HBs特异性T细胞显著增加。研究表明，LV载体疫苗用于HBV是可行的且具有治疗潜力。然而，该实验的临床样本量较小，并且鉴于HBV的遗传变异性，有必要分析其对不同遗传背景病原体的治疗效果。

讨论

CHB的免疫学机制尚未完全阐明。目前，市场上还没有有效的治疗性疫苗，但它们在病毒复发长期控制的免疫调节方面显示出巨大潜力。在BRII-179（VBI-2601）+Elebsiran（siRNA）+PEG-IFN-α的联合治疗中，接受BRII-179的组在48周EOT时实现了61%（11/18）的HBsAg清除，而对照组为10%（1/10）。这表明治疗性疫苗激活的HBV特异性免疫反应可以提高HBsAg血清转换率。NASVAC与Peg-IFN-α的长期比较研究显示，在EOT 5年时，疫苗组55/60（91.7%）患者血清HBV DNA水平降低，其中45例低于检测限，12名HBeAg阳性患者中有8名实现HBeAg血清转换。与健康个体相比，VTP-300在CHB中激活T细胞免疫反应的能力较弱。因此，调节免疫反应以恢复有效的HBV特异性T细胞反应，是维持CHB长期抗病毒疗效的一种有前景的策略。

目前，免疫疗法正应用于HBV相关肝癌的治疗。HBsAg特异性T细胞受体（TCR）疗法（代号：SCG101, NCT06617000）在输注后3天内显示HBsAg水平快速下降，并在73天内清除了HBsAg阳性肝细胞，显著降低了HBsAg水平并使肿瘤病变减少了70%。同样，靶向GPC3的CAR-T药物C-CAR031（CTR20243113, NCT05155189）在肝癌患者中表现出良好的安全性和显著的抗肿瘤活性，24名患者中有14名达到客观缓解，疾病控制率为91.3%。此外，Ori-CAR-001在一项针对9名复发/难治性肝癌患者的临床研究中，导致4例部分缓解，疾病控制率为77.78%，肿瘤显著缩小甚至消失。虽然免疫疗法在HCC方面取得了令人鼓舞的结果，为晚期患者带来了希望，但挑战依然存在。从HBV中恢复的患者在回输后容易发生HBV再激活，这可能诱发肝炎或肝损伤。此外，高亲和力的GPC3特异性可能会加剧肿瘤外不良事件（AE），并产生严重或潜在的致命副作用。因此，开发肝癌细胞表面的新靶点和更广泛的基因工程免疫细胞（如CAR-NK、CAR-NKT、CAR-γδT、CAR-M、CAR-DC）对于未来个性化治疗提供更多选择至关重要。

高水平的HBsAg诱导的T细胞耗竭导致免疫耐受。抗病毒治疗停药后复发率高（20%），对持续病毒控制构成挑战。HBeAg血清转换通常表明病毒复制水平较低，而HBsAg血清转换是功能性治愈的更强大标志。了解血清转换的机制是优化治疗和提高CHB患者临床治愈率的关键。目前，干扰素（IFN）治疗是实现临床治愈最有希望的方案。在IHC患者（HBsAg<1500 IU/mL）中，使用干扰素治疗可实现超过40%的HBsAg清除。治疗性疫苗可通过激活HBV特异性T细胞和抗体反应来打破免疫耐受，实现长期抗病毒效果。目前，许多治疗性疫苗在临床试验中采用与干扰素联合治疗，以增强机体免疫反应，提高功能性治愈率。

最近证实，HBx蛋白在宿主核小体作用下可激活病毒基因转录和复制，促进HBV的持续感染。这为开发靶向治疗策略提供了新靶点。编码HBx的mRNA疫苗WGC-0201于2025年7月启动了其I期（NCT07051187）临床试验，以评估安全性和有效性。临床前研究证明其具有良好的安全性，能够有效清除HBV DNA，降低血清和肝组织中的HBsAg水平，并增强特异性T淋巴细胞的增殖。目前，清除cccDNA和整合的HBV DNA是彻底治愈HBV感染的关键目标，但尚未有有效药物获批。然而，随着基因编辑技术（如PBGENE-HBV和CRISPR/Cas9）的不断成熟，为临床治愈带来了新希望。这些精确定位和编辑病毒基因组的技术，有望从根本上消除病毒，为HBV感染的彻底治愈提供新途径。

结论与展望

有限疗程内的“功能性治愈”已成为CHB治疗的主要临床目标。治疗性疫苗通过激活HBV特异性T细胞和抗体反应来维持长期抗病毒效果，治疗性疫苗与干扰素联合研究的结果显示