应对房颤潜在类别分析中的患者排除与统计问题：提升模型稳健性与临床适用性

《Internal and Emergency Medicine》：Letter to the editor: addressing patient exclusion and statistical concerns in atrial fibrillation latent class analysis

　　本刊推荐：针对Ferri等人关于房颤(AF)患者合并症与用药模式的研究，读者来信指出其排除了19%的初始队列（缺失结局数据、无合并症或未用药者），可能引入选择偏倚并影响潜在类别分析(LCA)的群体结构稳定性与Cox比例风险模型估计。建议采用多重插补法等标准处理缺失数据，以增强结果的内部效度与临床普适性。

　　

心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）作为临床上最常见的心律失常之一，其管理策略的制定高度依赖于对患者个体特征的精准把握。近年来，利用潜在类别分析（Latent Class Analysis, LCA）这一统计技术对AF患者进行亚组分类，从而揭示其不同的合并症与用药模式，并关联临床结局，已成为该领域研究的新趋势。然而，这种基于数据驱动的方法其结果的可靠性与外推性，强烈依赖于所研究人群的完整性与代表性。任何对原始队列的非随机排除，都可能像在精密的钟表里投入沙粒，干扰其内部机制的准确运行。

近期，Ferri等人发表在《Internal and Emergency Medicine》上的研究《Comorbidity and medication patterns in patients with atrial fibrillation: association with adverse clinical outcomes》应用LCA探索了AF患者的异质性，并试图建立其与不良临床结局的联系。该研究无疑为个体化风险分层提供了有价值的见解。但正如每一枚硬币都有两面，这项研究在方法学上的某些选择引发了学术同行的深入思考。Shoaib Majeed和Jie Tu的这封致编辑的信，正是聚焦于研究中患者排除标准及其可能带来的统计与临床影响，旨在促进研究结果的更稳健解读与未来研究设计的优化。

为了深入探讨这一问题，作者主要基于对Ferri等人已发表论文的批判性阅读和分析，并未涉及新的实验数据。其核心在于方法学的评述，重点关注了原研究队列的构建过程（从初始777名患者中排除了144名，最终纳入633名进行分析）以及所使用的统计模型（潜在类别分析和Cox比例风险模型）对数据完整性和群体结构的敏感性。

主要研究结果

1. 患者排除引发的选择偏倚与泛化性问题

原研究排除了那些没有合并症、未使用伴随药物或缺失结局数据的患者，这导致了近19%的初始队列未被纳入最终分析。信中指出，这种排除标准可能引入了选择偏倚。特别是排除“无合并症或未用药”的患者亚组，可能导致最终的分析样本无法代表真实的AF患者全貌。因为临床实践中确实存在一部分相对“健康”的AF患者（例如孤立性房颤），将他们排除在外，会使得研究结果更偏向于合并症较多、病情较复杂的患者群体，从而限制了研究结论在更广泛AF人群中的适用性，即削弱了其外部效度（External Validity）或泛化能力（Generalizability）。

2. 对潜在类别分析模型稳定性的潜在影响

潜在类别分析是一种用于识别群体中潜在亚组（即“潜在类别”）的统计方法，其模型结果高度依赖于输入数据的群体结构。信中引用文献强调，LCA模型对于基础人群的构成非常敏感。当原研究排除了一个 clinically distinct subgroup（临床特征独特的亚组，如无合并症者）时，可能会改变剩余患者变量之间的关联模式，从而影响最终识别出的潜在类别的数量、特征乃至其稳定性。这意味着，在原研究中得出的几个患者“档案”（Profiles），如果换一个包含更全面人群的队列，其形态和内涵可能会发生改变，影响了类别结果的可靠性和可解释性。

3. 对Cox比例风险模型估计的干扰

在原研究中，识别出的潜在类别被作为主要暴露变量，放入Cox比例风险模型（Cox Proportional Hazards Model）中以评估其与不良结局的风险比（Hazard Ratio, HR）。信中指出，排除部分患者会改变协变量（Covariates）的分布。Cox模型的有效性依赖于比例风险假设以及协变量分布的恰当性。协变量分布的改变可能会影响HR估计的准确性，甚至可能导致模型假设被违反，从而削弱所报告关联（如某类别与高死亡风险相关）的内部有效性（Internal Validity），即结论在研究所用样本内部的可靠性存疑。

4. 缺失数据处理方法的局限性

对于缺失结局数据的患者，原研究采用了完整病例分析（Complete Case Analysis），即仅使用没有任何缺失数据的病例。信中认为，在现代流行病学和临床研究中，多重插补（Multiple Imputation）已成为处理缺失数据的更优标准方法。完整病例分析不仅降低了统计效能（Statistical Power），即发现真实存在的差异的能力，更重要的是，如果数据不是完全随机缺失（Missing Completely at Random, MCAR），那么这种分析方式就会引入偏倚。采用更先进的处理方法有助于利用全部可用信息，得到更接近真实的估计。

结论与讨论

综上所述，这封致编辑的信并非否定原研究的价值，而是以一种建设性的方式，对研究中可能影响结论稳健性的方法学细节提出了关切。其核心论点是，对初始队列近五分之一的排除，特别是在未充分论证其必要性的情况下，可能从多个层面影响了研究的质量：既可能因选择偏倚而限制了结果的临床普适性，也可能因改变了分析群体的内在结构而威胁到LCA模型衍生类别的稳定性与Cox模型风险估计的内部有效性。同时，对于缺失数据采用相对保守的处理方法，也可能错失了提升结果精确度的机会。

这项讨论的意义远超出对单一论文的评价。它强调了在利用高级统计模型（如LCA）进行临床研究时，保持研究人群的完整性和代表性至关重要。研究者需要在追求统计模型“洁净”数据输入与保持真实世界患者群体“原貌”之间做出审慎的权衡。对于未来类似研究，信中的建议具有重要的指导意义：首先，应优先考虑采用如多重插补等稳健方法来处理缺失数据，以最大限度地保留信息和减少偏倚；其次，在确实需要排除患者时，应提供更详尽的合理性说明，并充分讨论此种排除对结果可能产生的影响，例如进行敏感性分析（Sensitivity Analysis）来评估结论的稳健性；最终，所有努力都应服务于一个目标——确保研究发现既具有统计上的精确性，又具备在真实世界AF管理中的实际应用价值。

通过这样的学术对话，研究的方法学得以不断精进，最终推动房颤患者个体化管理的科学实践向着更可靠、更适用的方向发展。Ferri等人的研究开辟了有价值的探索方向，而Majeed和Tu的来信则如同一位严谨的同行，提醒着我们在前进的道路上需时刻关注方法的基石，确保每一步都走得坚实而稳健。