乳糜泻的微量营养素缺乏：早期识别与诊断挑战的双案例研究

　　本文通过两例长期漏诊的乳糜泻（CD）病例，揭示了微量营养素缺乏（如铁、维生素D）和体重下降作为早期非典型症状的重要性。作者强调CD是一种系统性自身免疫病（HLA-DQ2/DQ8关联），需通过组织转谷氨酰胺酶抗体（TTG-IgA）和十二指肠活检确诊。研究呼吁提高临床意识以减少诊断延迟（平均达10年），避免骨质疏松（DEXA扫描T值<-2.5）等并发症，并指出无麸质饮食（GFD）可逆转黏膜萎缩（villous atrophy）和营养吸收障碍。

　　

1. 引言

乳糜泻（Celiac disease, CD）曾被认为是一种罕见的儿童疾病，如今已知它是一种可发生于任何年龄的系统性疾病，影响约1%的人口。这是一种由遗传易感个体摄入小麦、大麦和黑麦中的麸质蛋白后引发的异常免疫反应导致的终身性疾病。唯一有效的治疗方法是终身坚持无麸质饮食（gluten-free diet, GFD）。

乳糜泻与其他自身免疫性疾病一样，具有强烈的人类白细胞抗原（HLA）关联性。HLA-DQ2和HLA-DQ8是乳糜泻的主要遗传因子，HLA介导的抗原呈递是其发病机制的核心环节。麸质肽被组织转谷氨酰胺酶（tissue transglutaminase, TTG）酶脱酰胺后，通过HLA-DQ2和DQ8分子呈递给CD4⁺ T细胞，从而引发疾病。人群研究表明，约48%的丹麦人携带HLA-DQ2或DQ8单倍型，因此具有患病潜在风险。

麸质摄入触发的异常免疫反应导致小肠黏膜炎症和绒毛萎缩。这些病理变化可通过十二指肠活检观察到，胃镜检查并取活检是成人确诊的主要依据。采用无麸质饮食后，黏膜形态大多可恢复正常。绒毛萎缩和炎症会导致吸收表面积减少，继而引起营养吸收不良，常见表现为体重下降或难以维持正常体重，以及多种微量营养素缺乏。

维生素D缺乏是一个典型例子，证据表明其与乳糜泻存在双向关系：乳糜泻导致维生素D吸收障碍，而低维生素D水平可能损害免疫功能并加剧疾病进展。铁缺乏（伴或不伴贫血）是另一常见并发症，口服铁剂补充无效是提示本病的重要线索。其他常见缺乏还包括铁蛋白、钙和B族维生素。

乳糜泻虽主要累及小肠，但其临床表现兼具胃肠道症状和肠外症状。由于营养不良，患者可能出现骨质疏松、缺铁性贫血、头痛和疲劳等并发症。因此，乳糜泻的临床诊断常面临挑战。瑞典研究显示，从症状出现到确诊平均需10年，从首次就医到确诊也需6年，丹麦患者中也存在明显诊断延迟。

丹麦指南推荐检测TTG-IgA结合总IgA（因乳糜泻患者中IgA缺乏较常见）或IgG抗脱酰胺醇溶蛋白肽（DGP）抗体进行诊断。需要注意的是，患者必须在摄入麸质的情况下进行抗体检测，因为无麸质饮食会使抗体水平恢复正常。若患者已开始无麸质饮食，需至少进行4周的麸质激发试验。抗体阳性者应转诊进行胃镜和十二指肠活检。此外，所有确诊患者应接受营养师饮食指导，并考虑进行双能X线吸收测定（DEXA scan）以评估骨密度。

尽管关注度提高和诊断标志物更新，许多乳糜泻病例仍未被确诊。筛查发现，丹麦活检证实的乳糜泻患病率是国家患者登记中已知诊断发生率的10倍。且许多病例并不表现出经典胃肠道症状。评估显示，一些筛查前自称无症状且健康状况良好的患者，在无麸质饮食后疲劳、头痛和腹胀等症状得到改善，这表明部分患者可能习惯了症状直至其缓解。

提高对疾病及其可能症状的认识，以及采用低门槛的TTG抗体血液检测，将缩短诊断过程，避免多年的症状困扰和疾病负担。本文通过两个诊断延迟显著的病例，重点揭示体重下降和/或微量营养素缺乏作为乳糜泻早期表现的重要性。

2. 病例展示

2.1. 病例1：确诊前疲劳症状持续十余年的女性患者

患者于2009年首次出现疲劳和 exhaustion。她最初将症状归因于压力，表现为严重疲劳和全身疼痛。全科医生（GP）进行了铁、维生素和代谢的血液检查，发现维生素D和铁缺乏，予相应补充剂并建议年度复查。患者曾被告知“每个人都会有时感到疲劳”，因此忽视了疲劳发作。

2012年10月血液检查显示铁蛋白低（14 μg/L）、平均红细胞体积（MCV）增高（98 fL），血红蛋白（8.5 mmol/L）和铁（16 μmol/L）正常，25-羟基维生素D（D3和D2）为51 nmol/L。2014年结果显示铁蛋白（12 μg/L）、铁（7 μmol/L）和叶酸（5.6 nmol/L）均低，被告知“女性铁和叶酸低完全正常”，予叶酸补充。同年行腮腺和甲状腺良性结节切除手术，代谢未受影响。

在此期间患者体重显著下降：2009年约60 kg，2014年55 kg，2017年54 kg，2018年51 kg，2020年1月降至47 kg。身高164 cm，体重指数（BMI）从22.3 kg/m²降至17.5 kg/m²，尽管尽力进食。期间感染频发，即使每晚睡10小时仍持续疲惫。2020年1月，GP进行系列血液检查（见表1）后，因体重减轻和疑似癌症将其转诊至外科胃肠病科。

腹部超声检查因便秘进行，结果无异常。虽未进行癌症评估，但因TTG-IgA显著升高（1416 U/L）怀疑乳糜泻，转诊进行胃肠评估。胃镜肉眼观察见十二指肠绒毛消失和黏膜水肿，显微镜检查结论为中度至重度隐窝增生性绒毛萎缩和上皮内淋巴细胞增多，符合乳糜泻表现。

患者最终在48岁确诊乳糜泻。2020年3月开始无麸质饮食，三周后症状改善，体重快速增加（6月增6 kg，12月增10 kg），疲劳消失，血液检查恢复正常：2020年5月铁蛋白116 μg/L，叶酸>45.4 nmol/L，铁22 μmol/L；TTG-IgA在2020年5月、9月和2021年1月分别降至59 U/L、26 U/L和13 U/L。诊断时DEXA扫描显示骨质疏松（T值：-2.6）。

开始无麸质饮食后，患者回顾性发现许多随饮食调整而消失的症状：肌肉疼痛和痉挛、皮肤干燥和眼前闪烁感。除诊断末期偶尔便秘（疑为铁剂引起）外，从未有腹部症状。回顾过去，她总是饥饿且可随意进食而不增重，现在则体重随进食量增加。疲劳是本病例主要症状，诊断和治疗后能量恢复，日常活动耐量提高。

2.2. 病例2：自我诊断乳糜泻的前全科医生

患者男性，童年正常，无腹部不适，唯一异常是比他人更容易饥饿，需每2小时进食，否则易怒和功能受影响。骑车时感腿部肌力完全丧失，午餐推迟则易怒且记忆困难。只要充足进食，情况尚可，但相比他人运动时更快出现“低血糖”。

他随意进食而不增重，身高187 cm，体重75 kg（BMI：21 kg/m²）。2004年12月阅读文章“乳糜泻——全科医学需发现的疾病”后，因文章提及非典型症状和TTG抗体检测，自行检测并发现抗体升高，转诊胃镜和十二指肠活检，55岁确诊乳糜泻。

诊断时除TTG升高（2005年2月：1049 U/L）和维生素D略低（36 nmol/L）外，血液检查均正常。十二指肠活检结论为“小肠黏膜伴隐窝肥大型绒毛萎缩，符合乳糜泻”。开始无麸质饮食后饥饿感消失，不再因餐间间隔超过2小时而不适，体重迅速增加10 kg。指甲、胡须生长和头发强度改善。TTG至2005年9月降至67 U/L，近年维持在<7 U/mL；维生素D至2005年6月升至86 nmol/L。2006年11月（诊断后1.5年）控制胃镜活检显示“十二指肠黏膜伴轻度隐窝肥大和慢性炎症，符合乳糜泻治疗后的黏膜改变”（见表2）。

作为共享诊所的GP，他确诊后提高了该机构对乳糜泻的关注， resulting in more diagnoses. 经验显示同行对疾病知识有限且少进行抗体检测。建议对疲劳等非特异性症状患者排除乳糜泻。

3. 讨论

乳糜泻在临床易被忽略，因症状和临床表现差异大，经典胃肠道症状常轻微或缺如，如这两个病例所示。尽管乳糜泻是系统性疾病，可导致多种微量营养素缺乏并引发不同后遗症，许多人仍视其为单纯胃肠道疾病，导致诊断怀疑延迟。值得注意的是，患者可能认为某些症状正常，直至无麸质饮食后才发现不同。因此，对不明原因不适伴非特异性症状或血液检查显示缺乏的患者，需考虑乳糜泻。提高疾病意识和低门槛检测可缩短诊断过程，避免多年不必要的症状和负担。早期识别尤为重要，因许多缺乏在疾病通过无麸质饮食控制后期望改善。但延迟诊断常意味着缺乏持续多年，可能增加长期并发症风险，并使补充治疗成为必要，尤其在诊断后短期或疾病持续活动者中。两个病例在开始无麸质饮食后体重增加，可能反映了绒毛恢复和小肠吸收能力改善。

4. 结论

这些病例突出了将乳糜泻视为具有多样临床表现的系统性疾病而非仅限胃肠道症状的重要性。所示病例强调了诊断挑战和延迟，呼吁提高医护人员意识。研究例证了乳糜泻的早期表现如吸收不良、体重下降（尽管饮食能量充足）和营养缺乏，常出现在典型肠道症状缺失的情况下。诊断不足和延迟会导致健康并发症，成为患者和社会的负担。临床提高对乳糜泻的认识可缩短诊断过程。

知情同意

研究所有参与者均获取知情同意。

披露

所有作者阅读并同意稿件出版版本。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

作者贡献

概念化：L.L.K.和A.L.; 临床数据收集和丹麦语初稿撰写：L.L.K.; 稿件最终版本准备：T.S.N.; 审阅和监督：L.L.K., A.L., 和S.U.S.

资金

本研究无外部资金支持。

致谢

感谢两位慷慨分享其乳糜泻诊断经历的个人。