综述：可解释性人工智能在药物发现中的应用：架起预测能力与机制洞察之间的桥梁

《WIREs Computational Molecular Science》：Explainable Artificial Intelligence in Drug Discovery: Bridging Predictive Power and Mechanistic Insight

　　可解释人工智能（XAI）在药物发现中日益重要，需平衡预测精度与透明度。本文系统分类了XAI方法（梯度归因、扰动分析、符号推理等），分析了分子表示（指纹、SMILES、图神经网络）对解释质量的影响，并提出了基于物理约束的模型（如PINNs）和神经符号系统等前沿方向。评估框架强调多维指标（可信度、稳定性、公平性）以支持监管合规。未来需解决解释与复杂模型、跨模态数据融合及伦理挑战。

　　在药物研发领域，人工智能（AI）正迅速成为一种变革性工具，其强大的预测能力和自动化潜力正在重塑传统流程。然而，随着模型复杂性的提升，特别是深度神经网络（DNNs）和图神经网络（GNNs）的应用，对模型透明度和可解释性的需求也变得愈加迫切。解释性人工智能（XAI）应运而生，旨在使AI在药物研发中的决策过程更加可理解，从而增强科学界和监管机构对AI系统的信任。本文系统梳理了XAI的主要策略，探讨了其在药物研发中的应用前景，并分析了当前面临的挑战与未来发展方向。

XAI在药物研发中的重要性主要体现在三个方面：首先，它能够帮助研究人员理解AI模型的预测逻辑，从而推动科学发现。例如，在分子性质预测、毒性评估和药物再利用等任务中，可解释性不仅有助于优化模型性能，还能揭示潜在的分子机制，为药物设计提供理论支持。其次，XAI是确保AI在药物研发中符合监管要求的关键因素。许多国家的药品监管机构，如美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA），正在推动AI系统的透明度，要求模型能够提供可验证、可审计的决策依据。最后，XAI在促进伦理AI发展方面也发挥着重要作用。通过识别模型中的偏见和不公正现象，XAI有助于确保AI技术在药物研发中的公平性和可靠性，特别是在涉及不同人群的药理反应时。

XAI技术的分类通常基于三个维度：时间性（内在解释与后置解释）、粒度（局部解释与全局解释）以及依赖性（模型特异性与模型无关性）。在药物研发中，这些分类具有实际意义。例如，内在解释方法适用于那些在训练过程中就具备可解释性的模型，如线性回归和决策树。而后置解释方法则广泛应用于深度学习模型，如梯度加权类激活可视化（Grad-CAM）、局部可解释模型无关解释（LIME）和SHapley Additive exPlanations（SHAP）。这些方法在药物研发中的应用，使得复杂的模型输出能够被转化为可理解的特征权重或分子子结构。

分子表示是影响XAI质量的核心因素之一。传统的分子表示方法，如指纹（fingerprints）和SMILES字符串，因其高度可解释性而被广泛应用。然而，它们在处理分子结构的拓扑和空间信息方面存在局限。相比之下，图神经网络（GNNs）能够更全面地捕捉分子的结构特征，但在解释过程中仍面临稳定性、敏感性和对抗性等问题。为了改善这些挑战，研究人员提出了多种策略，如基于概念的解释方法（如概念白化、概念瓶颈模型）和不确定性感知的解释框架。这些方法不仅提高了模型的可解释性，还增强了对分子特征的控制能力，使得AI系统能够更有效地与药理学知识对齐。

在XAI技术的应用中，注意力机制和图解释器（如GNNExplainer、PGExplainer）成为重要的工具。它们能够通过识别分子图中的关键子结构，揭示模型预测背后的化学原理。例如，注意力热图可以显示分子中哪些原子或键对预测结果有显著影响，而图解释器则通过最小化子图选择，帮助研究人员理解模型的决策路径。此外，基于对抗的解释方法（如Zorro）在保持解释精度的同时，还能确保结果的稀疏性和稳定性，这在药物研发中尤为重要。

在实际应用中，XAI技术被广泛用于药物研发的多个环节。例如，在药物-靶点相互作用（DTI）预测中，XAI能够揭示哪些分子特征对结合亲和力有决定性影响；在毒性预测中，XAI有助于识别潜在的毒理学风险，如具有毒性的分子片段；在药物再利用和新药设计中，XAI提供了基于分子结构的决策支持，使得AI系统能够生成具有生物学意义的分子建议。这些技术的应用不仅提升了模型的可信度，还促进了AI与传统药理学方法的结合，使得药物研发过程更加科学和系统。

然而，XAI在药物研发中的应用仍然面临诸多挑战。首先，解释的“真实”性问题仍然是一个核心难题。许多XAI方法虽然能够生成解释，但这些解释可能并不完全反映模型的真实决策逻辑，而是基于训练数据中的统计关联。这种“伪解释”可能导致错误的科学结论，特别是在涉及临床决策或药物安全性评估时。因此，需要更加严谨的验证机制，以确保解释的准确性和可靠性。

其次，XAI的复杂性与模型性能之间的平衡也是一个重要议题。虽然可解释性模型（如逻辑回归、决策树）在理解方面具有优势，但它们在处理复杂的分子结构和高维数据时往往表现不佳。而深度学习模型（如GNNs和Transformer）虽然在预测性能上具有显著优势，但其黑箱特性限制了解释的深度和广度。因此，如何在保持模型性能的同时，提高其可解释性，成为当前研究的重点。

此外，XAI的可扩展性也是一个挑战。在药物研发过程中，数据来源多样，包括化学结构、生物活性、基因表达等，这些数据的异质性使得单一的XAI方法难以满足所有需求。因此，开发支持多模态输入的XAI框架，成为推动药物研发智能化的关键方向之一。例如，通过结合化学图、文本描述和生物数据，XAI可以提供更加全面的解释，帮助研究人员从多个角度理解AI模型的输出。

未来，XAI的发展方向将更加注重与物理和生物学原理的结合。物理信息神经网络（PINNs）和机制整合模型（如UPINNs、CMINNs）正在成为研究热点，这些模型通过嵌入已知的药理学和生物化学原理，提高AI系统的解释性和可靠性。同时，神经符号系统（neuro-symbolic systems）也在探索中，它们结合了神经网络的强大学习能力与符号推理的逻辑透明性，为药物研发提供了新的解释路径。

在药物研发领域，XAI的应用还受到伦理和法律问题的制约。当前的知识产权体系主要基于人类发明者的概念，而AI生成的分子结构和机制可能无法获得法律保护，这在一定程度上限制了AI在药物开发中的应用。因此，如何建立适应AI创新的知识产权框架，成为未来需要解决的问题之一。

综上所述，XAI在药物研发中的应用前景广阔，但同时也面临诸多挑战。未来的发展需要在技术、方法和制度层面进行综合改进，以确保AI系统的透明性、可解释性和合规性。通过持续的研究和实践，XAI有望成为药物研发不可或缺的一部分，为科学家提供更深层次的洞察，为监管机构提供更可靠的依据，为制药企业带来更高效的创新路径。