多功能钯催化的氟芳烃与2-氯吡啶衍生物的C-H芳基化反应

《Chemistry – A European Journal》：Versatile Palladium-Catalyzed C-H Arylation of Fluoroarenes with 2-Chloropyridine Derivatives

　　氟苯与2-氯吡啶的直接C-H芳基化反应在Pd/SPhos催化体系下异丙基醋酸中高效进行，产率达90%，并成功应用于药物类似物合成，DFT计算揭示了反应机理和取代基效应。

　　本文介绍了一种新的、高效且可持续的C─H芳基化方法，用于合成2-(氟化芳基)吡啶类化合物。这一反应在工业和学术研究中具有重要意义，因为吡啶及其衍生物广泛存在于催化、功能材料、农药和药物化学等领域。传统的合成方法通常需要使用有毒溶剂或苛刻的反应条件，而本文提出的方法则避免了这些问题，采用了钯/配体（Pd/SPhos）催化体系，并以异丙基乙酸酯作为绿色溶剂，实现了对氟化芳烃和2-氯吡啶的直接芳基化。该方法使用成本低廉的起始原料，表现出广泛的官能团耐受性，并能够以高达90%的产率合成目标产物，从而为合成复杂氟化芳香化合物提供了一条实用路径。

在研究过程中，作者首先对模型反应进行了优化，即使用五氟苯与2-氯吡啶进行芳基化反应。他们发现，选择适当的碱和配体对反应效率至关重要。例如，使用K₃PO₄和PivOK作为碱和配体时，产率分别达到70%和80%。此外，配体的结构对反应活性也有显著影响，如SPhos和CyJohnPhos表现出较高的催化活性，而JohnPhos则相对较低。这一发现为后续研究提供了方向，即在配体选择上应优先考虑具有促进配体解离能力的结构，如含有联苯基的配体。

进一步的反应条件优化显示，使用Pd(dba)₂作为钯源时，催化剂负载量和反应温度对产率和选择性具有重要影响。降低催化剂负载量至2.5%可以提高产率，同时减少反应时间，例如，使用2-氯吡啶时，反应在4小时内即可达到86%的转化率。然而，当使用其他卤代吡啶，如2-碘吡啶时，反应速率显著下降，产率仅为19%。这表明，卤素的种类对反应活性具有显著影响，碘原子可能因其更高的稳定性，导致反应路径的改变，从而影响最终产物的生成。

为了进一步理解反应的机理，作者通过密度泛函理论（DFT）计算了不同反应路径的能量变化。计算结果显示，2-氯吡啶的氧化加成步骤具有较高的能量壁垒（30.0 kcal/mol），而2-碘吡啶的氧化加成壁垒则更低（23.2 kcal/mol）。然而，由于碘化物的形成需要更多的能量，其反应路径的最终产率仍然低于氯化物。此外，DFT计算还揭示了6位取代对反应效率的促进作用，表明吡啶环上引入电子富集或电子匮乏的取代基可以显著改变反应路径。通过比较不同氟苯衍生物的C─H活化壁垒，作者发现氟原子的数量和位置对反应活性有重要影响，氟原子越多，反应越容易进行，而氟原子减少则会导致更高的活化能，从而降低反应速率。

实验研究还表明，2-氯吡啶在反应中表现出较高的选择性和效率，而其他卤代吡啶则存在一定的局限性。例如，使用2-碘吡啶时，虽然其氧化加成步骤较为顺畅，但后续的C─H活化和还原消除步骤却存在较高的能量壁垒，导致产率下降。相比之下，2-氯吡啶在氧化加成和C─H活化步骤中均表现出较高的效率，这可能是由于氯化物的形成更为放热，从而促进反应的进行。

此外，作者还测试了多种取代基对反应的影响，包括氟化芳烃和吡啶环上的不同取代基。结果显示，当氟苯的氟原子数量减少时，需要更高的催化剂负载量才能达到完全转化，例如，当使用单氟苯时，催化剂负载量需要增加至12%，而产率却大幅下降。这表明，氟原子的引入对芳基的活性具有显著促进作用，而其他官能团如酯基、氰基和甲氧基则表现出较好的耐受性，能够与2-氯吡啶进行高效反应。然而，某些强供电子基团，如甲氧基，可能导致C─H活化路径的改变，从而影响反应的选择性和产率。

在实际应用方面，作者将该方法应用于药物分子的后期功能化，例如合成sotorasib的类似物和PIM激酶抑制剂的中间体。这些应用表明，该方法不仅适用于基础化学研究，还具有在制药领域的实际价值。例如，sotorasib是一种用于肺癌治疗的KRas^G12C抑制剂，其类似物的合成通过该方法成功实现，产率为56%。而PIM激酶抑制剂的中间体也通过该方法合成，产率达到了80%，显示出该方法在合成复杂分子中的潜力。

总的来说，本文提出了一种基于钯/配体催化体系的C─H芳基化方法，该方法使用异丙基乙酸酯作为绿色溶剂，避免了传统方法中对有毒溶剂的依赖。同时，该方法具有广泛的官能团耐受性，能够以较高的产率合成多种2-(氟化芳基)吡啶类化合物。此外，DFT计算为理解反应机理提供了理论支持，揭示了氧化加成、C─H活化和还原消除等关键步骤的能量变化。通过系统的研究，作者不仅优化了反应条件，还探索了不同取代基对反应活性的影响，为未来的合成研究提供了重要的指导。该方法在可持续化学和绿色合成领域具有广阔的应用前景，有望推动更多复杂分子的高效合成。