基于饱和骨架的含环丁烷的三环β-内酰胺的合成：通过铁催化的[2+2]环加成反应实现

《Chemistry – A European Journal》：Synthesis of Cyclobutane-Containing Tricyclic β-Lactams Based on a Saturated Scaffold Enabled by Iron-catalysed [2 + 2]-Cycloaddition

　　基于铁催化[2+2]环加成和光化学C-H插入反应，合成了吡咯烷、哌啶和哌嗪基三环β-内酰胺。产物具有刚性笼状结构，经X射线衍射、NMR计算和DP4分析验证立体化学，三环结构可酸催化开环生成甲基苯丙胺类似物。

　　在药物化学领域，β-内酰胺环作为抗生素的重要结构单元，长期以来因其独特的生物活性和药理特性而受到广泛关注。然而，尽管已有大量研究致力于优化β-内酰胺类化合物的结构和功能，其三维构型的拓展仍然受到限制。传统的β-内酰胺抗生素多为双环结构，如青霉素和头孢菌素，它们依赖于高度张力的四元环结构，这种张力使得β-内酰胺能够快速与细菌细胞壁中的青霉素结合蛋白（PBPs）发生酰化反应，从而发挥抗菌作用。然而，这种张力也使β-内酰胺环容易受到β-内酰胺酶的水解攻击，导致耐药性问题的加剧。因此，开发新的β-内酰胺结构，特别是引入第三个环以增加分子的三维性，成为提高药物活性和规避耐药机制的重要方向。

近年来，科学家们尝试通过引入高度张力的饱和环，如环丁烷环，来增强β-内酰胺类化合物的立体结构和药理特性。这种饱和环的引入不仅能够提升分子的三维构型，还能通过隐藏的张力效应为后续的化学转化提供潜在的优势。然而，现有的合成方法在构建此类三环β-内酰胺时存在诸多限制，例如反应条件苛刻、底物适用范围狭窄以及产物纯度难以控制等问题。这使得环丁烷连接的β-内酰胺类化合物的合成和应用一直停留在较为初级的阶段。

为了解决上述问题，研究人员提出了一种新的合成策略，利用铁基催化剂和光化学反应，成功构建了以环丁烷为骨架的三环β-内酰胺类化合物。这一策略的关键在于两个步骤：首先，通过铁-吡嗪二酰胺催化剂实现环丁烷与氮杂环的一步构建，其次，通过光诱导的分子内C-H插入反应完成β-内酰胺环的形成。该方法不仅简化了合成路径，还显著提升了产物的立体选择性和合成效率。此外，该策略使用的底物为易得的烯丙胺衍生物，使得整个反应过程更加环保和经济。

在该策略的实施过程中，研究人员对产物的立体化学进行了深入研究。通过综合使用多种计算方法，如CREST算法进行构象采样、DFT计算NMR化学位移以及DP4概率分析，确认了产物的主要立体构型。例如，在以吡咯烷为氮杂环的三环β-内酰胺中，主要产物为2,3-顺式构型的β-内酰胺环，而其他构型则处于次要地位。这些研究不仅验证了反应的立体选择性，还为后续的结构优化提供了理论支持。值得注意的是，在环丁烷环结构为反式构型的化合物中，如以六元氮杂环（如七元氮杂环）为基础的三环β-内酰胺，其产物的立体选择性明显降低，形成了多个可能的立体异构体。这表明环丁烷环的构型对β-内酰胺的立体控制具有重要影响。

为了进一步验证这些化合物的结构，研究人员还通过单晶X射线衍射对部分产物进行了结构表征。例如，化合物9a的晶体结构显示，其形成了一个笼状结构，这与NMR数据和计算模型的预测结果一致。这种笼状结构不仅增强了分子的刚性，还为药物设计中的构型控制提供了新的可能性。此外，研究还发现，这些三环β-内酰胺在酸性条件下可以发生张力释放反应，生成甲基苯丙胺类似物。这一过程在一步反应中即可完成，为快速构建具有药理活性的化合物提供了便利。

研究人员进一步探索了这些三环β-内酰胺的结构与功能之间的关系。例如，他们发现环丁烷环的引入显著提升了氮杂环的立体控制能力，这可能与环丁烷环的张力效应有关。同时，环丁烷环的嵌入还导致了分子构型的多样化，从而拓展了药物化学中的三维化学空间。这种结构的多样性为设计具有更优药理特性的化合物提供了丰富的选择。此外，研究人员还对环丁烷连接的β-内酰胺与传统双环β-内酰胺之间的结构差异进行了比较，发现三环结构不仅提供了更高的立体控制能力，还可能通过其独特的构型影响分子的生物活性。

为了进一步验证该策略的可行性，研究人员尝试使用其他金属催化剂，如铑基催化剂，进行分子内C-H插入反应。然而，实验结果表明，这种替代方法在立体选择性方面不如铁基催化剂。此外，铑基催化剂的使用还导致了副反应的发生，如S_NAr反应，这可能与反应条件和催化剂的配体环境有关。相比之下，铁基催化剂的使用不仅避免了这些副反应，还能够实现更高效的产物生成。这一发现进一步证明了铁基催化体系在构建三环β-内酰胺中的优势。

在实际应用方面，该策略成功应用于多种氮杂环的合成，包括吡咯烷、哌啶和七元氮杂环（如氮杂环庚烷）。这些化合物在酸性条件下可以发生β-内酰胺环的开环反应，生成具有药理活性的甲基苯丙胺类似物。例如，研究人员通过酸性条件下的环开反应，成功合成了两种以吡咯烷为基础的三环β-内酰胺衍生物，其产率高达88%。这些化合物的结构通过X射线衍射得到了确认，显示出其在酸性条件下的开环过程。此外，对于以七元氮杂环为基础的化合物，虽然反应条件较为苛刻，但其开环产物的结构仍然能够被有效表征。

该研究不仅为三环β-内酰胺的合成提供了新的方法，还为药物化学中构型受限分子的设计和合成开辟了新的思路。通过引入环丁烷环，研究人员成功构建了一种具有更高三维结构的β-内酰胺类化合物，这为开发新型抗生素和神经活性药物提供了新的可能。此外，该研究还展示了现代计算化学与实验方法相结合的优势，通过量子化学计算和NMR分析，能够准确地确定产物的立体构型，并评估其在药物设计中的潜在价值。

综上所述，这项研究通过铁基催化体系和光化学反应，成功实现了环丁烷连接的三环β-内酰胺的高效合成。这一策略不仅简化了合成路径，还显著提升了产物的立体选择性和结构多样性。同时，研究还揭示了环丁烷环对β-内酰胺环形成的影响，以及三环结构在药物设计中的潜在优势。这些发现为未来开发新型抗生素和神经活性药物提供了重要的理论依据和实验支持，也为药物化学领域中复杂分子的合成开辟了新的方向。