三种药物分子与葫芦脲[7]uril结合亲和力差异的起源

　　本研究采用元动力学/半经验量子力学/连续溶剂模型，探究了三嗪环[7]＿轮化合物（CB[7]）与三种结构相似的药物分子（曲唑酮、m-氯苯基哌嗪、甲氧苄啶）的结合机制。计算表明，CB[7]与曲唑酮通过吡啶环船式构象形成两个强氢键，在克服溶剂化 penalty 的同时实现最佳结合亲和力，整体结合亲和力由氢键、溶剂化效应和构象变化共同作用决定。

　　

摘要

我们采用了在CREST软件中实现的元动力学/半经验量子力学/连续介质溶剂模型（MTD/SQM/CSM）（P. Pracht, F. Bohle, 和 S. Grimme, Physical Chemistry Chemical Physics, 2020, 22, 7169–7192），来研究葫芦[7]脲（CB[7]）与三种结构相似的药物分子（曲唑酮（TZ）、m-氯苯哌嗪和甲氧嘧啶）之间的结合机制。我们的计算结果很好地再现了实验测得的结合趋势，并指出了每种药物在复合物中的优选质子化状态以及药物分子在结合过程中构象变化的程度。我们发现，整体结合亲和力是由多种相互作用之间的微妙平衡决定的，这些相互作用包括非键相互作用、脱溶剂效应和构象变化。其中，TZ作为最佳的结合剂，通过采用哌嗪环的“船形”构象，在双质子化状态下形成了两个强分子间氢键，同时没有导致过大的脱溶剂效应。

图形摘要

通过元动力学构象搜索方法，确定了CB[7]与三种药物分子之间的代表性结合构象。TZ的哌嗪环在被CB[7]包裹后从“椅式”构象转变为“船形”构象，这一过程主要受到宿主与客体之间理想氢键形成的驱动，这种氢键平衡了非键相互作用与脱溶剂效应之间的竞争，这一结果是通过元动力学/半经验量子力学/连续介质溶剂模型方法得出的。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。