解锁吡咯烷衍生物作为抗糖尿病药物的潜力：来自物理化学分析、分子对接、ADMET和DFT研究的见解

《ChemistrySelect》：Unlocking the Potential of Pyrrolidine Derivatives as Antidiabetic Agents: Insights from Physicochemical Analysis, Molecular Docking, ADMET, and DFT Studies

　　抗糖尿病潜力研究中，基于分子对接、物化特性、ADMET分析及DFT计算筛选出三个候选化合物（9h、9k、9l），其α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶和DPP-IV抑制活性显著优于acarbose和vildagliptin，且具有良好生物利用度与安全性，拓扑分析和电负性指数进一步证实其稳定性和生物活性。

　　

摘要

本研究采用综合计算方法（包括分子对接、物理化学特性分析、ADMET分析、密度泛函理论（DFT）和拓扑评估）来探讨基于吡咯烷的衍生物的降糖潜力。在65种假设的衍生物中，有27种符合Lipinski规则，显示出良好的口服药物特性。ADMET筛选进一步筛选出7种化合物（6l、8l、9e、9h、9k、9l 和 9n），这些化合物具有优异的吸收性能（HIA：0.708–0.996）、中等的血浆蛋白结合率（23.82–76.37%）、不会抑制主要CYP450亚型（1A2、2C19、2C9、2D6和3A4），并且没有致癌性、致突变性或心脏毒性。对接研究显示，三种化合物的结合亲和力最强：9h 对α-淀粉酶的结合亲和力为–8.01、–7.06、–8.1 kcal/mol；9k 对α-葡萄糖苷酶的结合亲和力为–8.2、–7.88、–8.2 kcal/mol；9l 对DPP-IV的结合亲和力为–8.03、–7.4、–7.39 kcal/mol，这些亲和力均超过了阿卡波糖和维格列汀的水平。NCI和对接分析表明这些化合物具有稳定的氢键作用、π–π堆叠以及π–烷基相互作用，从而增强了其结合稳定性。此外，还对排名前三的化合物（9h、9k 和 9l）进行了DFT计算。总体而言，这三种化合物在所有评估的吡咯烷衍生物中表现出最高的结合亲和力（ΔEgap值分别为：9h：3.2920 eV，9k：5.1475 eV，9l：5.4148 eV），远低于维格列汀的6.5511 eV），表明它们具有更高的极化性、反应性和电荷转移潜力。它们的亲电性指数（ω）分别为0.0030、0.0115和0.0138，显示出显著的生物活性。拓扑分析显示电子在亲电位点局部化，并在π体系中发生离域，进一步支持了它们的反应性和结构稳定性。综上所述，9h、9k 和 9l 是极具潜力的降糖候选化合物。

图形摘要

设计具有降糖活性的分子的途径。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。