基于多参数磁共振成像与对比增强乳腺摄影影像组学预测乳腺癌非前哨淋巴结转移：一项术前无创评估研究

　　本综述系统探讨了利用多参数磁共振成像（MRI）和对比增强乳腺摄影（CEM）的影像组学特征，结合临床风险因素，开发非前哨淋巴结（NSLN）转移预测模型的研究。研究通过期望最大化（EM）算法处理模态缺失数据，支持向量机（SVM）建模显示联合模型AUC达0.76，显著优于单一模态或临床模型（AUC 0.70）。该无创预测策略有望避免不必要的腋窝淋巴结清扫（ALND），降低淋巴水肿风险，为乳腺癌个体化治疗提供新方向。

　　

引言

全球癌症统计数据显示，乳腺癌已超越肺癌成为全球最常见恶性肿瘤。腋窝淋巴结清扫（ALND）虽是临床淋巴结阳性乳腺癌的标准初始治疗，但会导致腋窝疼痛、感觉异常和上肢淋巴水肿等并发症，发生率达30%-50%。前哨淋巴结（SLN）活检作为早期乳腺癌腋窝淋巴结转移的首选检测方法，研究发现SLN阳性患者中40%-60%并未出现非前哨淋巴结（NSLN）转移。美国外科医师学会肿瘤组Z0011试验表明，仅1-2个SLN阳性的患者可能无需ALND。因此，对1-2个SLN阳性患者进行NSLN转移的无创预测，对避免过度治疗和实施个体化管理至关重要。

既往研究尝试利用诊断图像的影像组学特征解决这一问题。有研究结合MRI影像组学特征、临床病理特征和形态学发现构建分类模型预测NSLN转移状态；另有研究通过建立结合CEM影像组学和临床病理特征的逻辑回归模型预测NSLN转移，均显示出良好前景。动态对比增强MRI（DCE-MRI）可评估组织灌注和微血管状态的多种量化参数，对乳腺癌的诊断敏感性超过90%。然而，以往构建NSLN预测模型的研究直接基于DCE-MRI原始图像，而DCE-MRI动力学参数图可从不同角度反映DCE-MRI信息，有望进一步提高预测性能。

材料与方法

研究人群

本研究经烟台毓璜顶医院伦理委员会批准（2023-285号），回顾性分析2018年1月至2022年10月期间接受ALND且具有1-2个阳性SLN的343例患者，最终纳入270例。其中201例接受MRI检查，182例接受CEM检查，113例同时接受两种检查。排除标准包括纤维囊性乳腺病、多灶性肿瘤、坏死或病理报告不完整。

影像采集

MRI检查使用3.0T MR扫描仪（DISCOVERY MR750w, GE），采集序列包括T1WI、T2WI、不同b值（b=800和0 s/mm²）的DWI、表观扩散系数（ADC）和DCE-MRI。CEM图像采集和数据预处理详见参考文献。

半定量动力学参数图估计

基于DCE-MRI图像计算动力学参数图可有效区分良恶性肿瘤。本研究使用动力学参数图进行乳腺肿瘤分割，并从中提取影像组学特征用于开发MRI预测模型。

信号强度-时间序列曲线以预对比信号强度（S₀）为参考强度进行标准化，计算四个动力学参数：增强初始斜率（IS）、最大增强（ME）、达峰时间（TM）和最终斜率（FS）。最终获得与上述参数相关的参数图。

图像配准与重采样

对DWI、T1WI和T2WI图像进行刚性配准以使所有图像对齐。所有图像最终使用三次样条插值重采样至512×512×N维度，其中N为轴向切片数量。

NSLN转移预测影像组学模型开发

开发MRI和CEM影像组学模型预测乳腺癌NSLN转移包括七个步骤：肿瘤分割、特征提取、特征选择、矩阵补全、模型构建和模型评估。

病灶分割使用区域生长法

使用三维区域生长法分别在DWI和DCE图像上分割肿瘤区域，每位患者获得两个感兴趣体积（VOI）。由于图像配准，在DWI图像上描绘的VOI也可识别T1WI和T2WI图像上的肿瘤区域。

影像组学特征提取

从DCE参数图以及T1WI、T2WI、b800、b0和ADC图像的VOI中提取由影像生物标志物标准倡议定义的三维影像组学特征。提取的特征包括原始图像以及对数、平方根、平方、指数、局部二值模式3D和小波变换后图像的形状、一阶统计和纹理特征。使用开源Python包pyradiomics v3.0.1提取上述特征。

特征选择

首先应用Z-score标准化重新缩放每个特征，然后进行相关性分析，仅保留高度相关特征（相关系数绝对值大于0.85）中的一个。随后在训练集上拟合LASSO回归模型，保留回归系数非零的特征。最后进行方差分析（ANOVA），保留与NSLN转移存在显著关联（p<0.05）的特征。

缺失模态插补

整个患者队列中仅113例患者同时接受MRI和CEM检查，数据量不足以开发MRI-CEM预测模型。假设特定医学成像模态的缺失模式为随机缺失，使用基于EM算法的矩阵补全技术完成特定模态的缺失特征插补，使更多样本能够纳入研究，提高模型可靠性。

模型开发

本研究采用多变量逻辑回归分析和支持向量机创建预测模型。结合临床风险因素和影像组学特征以提高模型预测性能。使用单因素ANOVA选择与最终预测结果显著相关的临床风险因素（p<0.01）。

统计分析

使用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评估不同模型的区分度，其他评估指标包括准确度、精确度、召回率、F1分数和特异性。使用DeLong检验比较两个不同模型的ROC，p<0.05认为有统计学意义。使用决策曲线分析（DCA）分析预测模型的临床效用，计算净重新分类改善（NRI）和综合判别改善（IDI）量化新模型相对于旧模型的增量预测价值。

结果

临床特征与病灶分割

最终患者队列包括270例患者，其中187例NSLN阴性，83例NSLN阳性。NSLN阴性和阳性患者组在阳性SLN数量、阳性SLN比例和淋巴血管侵犯（LVI）存在方面存在显著差异。对DWI和DCE图像分别进行三维病灶分割，最终从接受MRI检查的201例患者中获得402个分割病灶。

特征提取与选择

每位患者共提取18,540个MRI影像组学特征和3,738个CEM影像组学特征。经过相关性分析、LASSO回归和ANOVA，最终保留5个MRI影像学特征建立MRI基础NSLN预测模型。对CEM数据采用相同的特征选择过程，选择5个CEM特征用于CEM基础NSLN转移预测模型。使用补全技术填充所有270例患者保留的MRI和CEM特征的缺失值，然后通过ANOVA为MRI-CEM基础模型保留5个特征。

不同模型的预测性能

除EM算法外，还使用了几种其他矩阵补全技术，包括均值法、迭代插补（II）算法、奇异值分解（SVD）算法和k近邻（KNN）算法。评估结果显示，基于SVM的EM评分模型性能优于其他模型，AUC值达到0.7。

经过单因素ANOVA，三个临床病理特征：阳性SLN数量（p<0.001）、阳性SLN比例（p<0.001）和LVI状态（p<0.001）被选择与影像学特征结合用于开发预测模型。将MRI、CEM和EM特征与临床风险因素相结合分别开发了MRI模型、CEM模型和EM模型。这些模型与仅使用临床风险因素预测NSLN转移状态的临床模型进行比较。

EM模型在训练集上的AUC值分别为0.88、0.91和0.90，平均值为0.90±0.01；在测试集上的AUC值分别为0.76、0.72和0.80，平均值为0.76±0.03。在训练集上，EM模型的AUC值最高（0.90），EM评分模型AUC值为0.84，ALL临床模型AUC值为0.77。在测试集上，EM模型AUC值为0.80，而EM评分模型和ALL临床模型的AUC值分别为0.74和0.69。

DeLong检验结果显示，在训练集上，EM模型与ALL临床模型之间存在显著差异（p=0.0002），EM模型与EM评分之间存在显著差异（p=0.005）。在测试集上，EM模型与ALL临床模型之间存在显著差异（p=0.03），但EM模型与EM评分之间无显著差异（p=0.07）。

DCA显示，在训练集上，EM模型在0至1的阈值范围内比EM评分和ALL临床模型表现出更高的净收益。在测试集上，EM模型的净收益在0.2至0.8和0.85至0.95的阈值范围内超过EM评分和ALL临床模型。在训练集和测试集上，EM模型在多个阈值范围内显示出比EM评分和ALL临床模型更高的净收益，表明其在预测NSLN转移状态方面具有显著的临床效用。

所有组合模型均显示阳性NRI和IDI，证实影像组学特征改善了NSLN转移的预测。具体而言，EM模型相比其临床对应模型表现出增强的预测效能，NRI为0.09，IDI为0.11。

讨论

无创预测乳腺癌NSLN转移有望改善乳腺癌患者的临床症状。多参数MRI和CEM等医学成像技术已用于NSLN转移的无创预测，但文献尚未报道结合不同成像技术是否能提高预测性能。

为处理缺失数据问题，使用EM算法填充缺失模态的特征，其性能与其他矩阵补全技术进行比较。使用EM算法开发的预测模型实现了比其他基于矩阵补全技术的模型更好的预测性能，在测试集上最高AUC为0.70。

与临床模型或仅使用影像组学特征的模型相比，使用影像组学特征和临床病理特征组合的模型显示出更显著的预测性能，MRI、CEM和EM模型的AUC值分别为0.73、0.80和0.76，分别增加了0.01、0.05和0.06。评估结果表明，从MRI和CEM图像中提取的影像组学特征具有无创预测乳腺癌NSLN转移的潜力。

CEM模型的AUC值比MRI模型高0.07，比EM模型高0.04。然而，由于缺乏模态特异性数据，使用不同的数据集开发MRI和CEM模型。两种模型使用的患者数量均少于EM模型使用的患者数量。因此，不能仅根据AUC值判断基于CEM影像组学特征和临床病理特征构建的模型具有最佳预测效果。使用EM插补技术提高了数据集中纳入样本的比例，增强了模型的可靠性。

此外，DCE-MRI作为乳腺癌高风险患者MRI序列之一在临床常规进行。从DCE-MRI图像估计的半定量动力学参数图定量揭示癌组织的微血管系统和灌注。本研究中，从患者半定量动力学参数图中提取的影像组学特征被纳入预测模型，并与最终预测显著相关。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，患者队列来自单一医疗机构，严格的患者纳入标准导致样本量有限。尽管数据插补技术有助于纳入更多患者，但有限的样本量可能导致特征选择偏差和模型泛化能力差，从而削弱所提出模型的可靠性。未来研究将增加数据量并整合多机构数据以进一步改进和验证预测模型。其次，多参数MRI中病灶体积的半自动描绘耗时且不够准确。此外，当前研究未评估区域生长分割过程中的观察者间变异性，这可能影响提取影像组学特征的可重复性和一致性。未来研究将纳入此类评估，例如通过报告组内和组间骰子系数，以进一步提高方法的可靠性和泛化能力。基于深度学习技术的肿瘤分割方法有望减少劳动力需求并提高分割准确性。第三，本研究中选择的影像组学特征的生物学意义仍不确定，这可能限制所提出模型的可解释性和临床应用。

结论

结合多参数MRI和CEM影像组学特征与临床风险因素显著增强了对NSLN转移的预测能力，优于单一因素。采用基于EM的矩阵补全可以插补模态特异性缺失数据，使更多患者数据纳入研究，提高了模型的可靠性。