综述：六氟环氧丙烷三聚体羧酸在生物系统中的毒性研究

　　本综述系统探讨了PFOA替代物HFPO-TA的多系统毒性机制，揭示其通过氧化应激、代谢紊乱（如PPAR通路异常）和炎症反应（如cGAS-STING轴激活）对肝脏、神经、内分泌及生殖系统（尤其男性BTB屏障破坏）的显著危害，强调需关注长期低剂量暴露风险及女性生殖毒性数据缺失问题。

　　

2 HFPO-TA的理化特性与环境来源

HFPO-TA（化学式C₉HF₁₇O₄）作为一种醚类全氟烷基醚羧酸（PFECA），具有无色油状液体形态，在常温下于有机溶剂中溶解度有限。其表现出卓越的耐酸碱性、抗氧化性和热稳定性，兼具疏水-疏油特性和超低表面张力，被广泛用于含氟聚合物生产的加工助剂。环境中的HFPO-TA主要通过工业废水排放和垃圾渗滤液进入生态系统，并能够通过大气和水流远距离迁移，污染水体、土壤及生物圈。

3 HFPO-TA的神经毒性

研究显示，口服HFPO-TA（2–200 μg/L）可诱导小鼠神经毒性，机制涉及血脑屏障（BBB）破坏和神经炎症。脑组织中促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β等）显著升高，血清、结肠和海马体中色氨酸（TRP）、5-羟色胺（5-HT）及其代谢物水平下降。转录组分析进一步揭示脑部和结肠中5-HT代谢通路紊乱，关键基因如血清素转运体（SERT）、单胺氧化酶A（MAO-A）和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）表达异常。在斑马鱼胚胎中，HFPO-TA暴露还会改变神经系统发育相关基因表达，并引发甲状腺功能紊乱，进而影响运动能力。

4 HFPO-TA的肝毒性

肝脏是HFPO-TA毒性的主要靶器官。其毒性机制与PFOA不同：HFPO-TA因分子中氧原子引起的结构扭曲，与人肝脏脂肪酸结合蛋白（hL-FABP）的结合能力更强，导致更显著的肝细胞毒性。小鼠实验显示，长期低剂量暴露（0.02–0.5 mg/kg/天）可引起肝损伤、血清和肝脏脂质含量降低，并激活PPAR通路促进脂代谢紊乱。此外，HFPO-TA诱导线粒体活性氧（mtROS）积累，通过cGAS-STING轴激活NLRP3炎症小体，引发细胞焦亡（pyroptosis），最终导致肝纤维化。研究还发现，HFPO-TA显著抑制糖皮质激素受体（GR）信号通路，而该效应未被PFOA引发。

5 HFPO-TA的内分泌毒性

HFPO-TA表现出显著的内分泌干扰活性。其对雌激素受体ERα-LBD和ERβ-LBD的结合亲和力分别为PFOA的2.5倍和2.6倍，并以非竞争性抑制方式发挥拮抗效应。在低浓度下，HFPO-TA可作为雌激素相关受体γ（ERRγ）的激动剂，促进人子宫内膜癌细胞增殖（经由ERRγ/EGF和CyclinD1通路），而在高浓度下则抑制斑马鱼ERRγ转录。此外，该化合物扰乱斑马鱼甲状腺激素（TH）平衡，使T4向T3转化加速，T4水平下降，导致心脏速率和运动行为异常。相关激素调节基因（如crh、tpo、tg、trα/β、ttr、dio1/2）表达均发生改变。

6 HFPO-TA的生殖毒性

6.1 雌性生殖毒性及胎儿效应

流行病学研究提示，HFPO-TA等新型PFAS替代物可能与多囊卵巢综合征（PCOS）风险上升相关，但目前关于其对女性生殖系统的毒性机制数据仍较为缺乏。

6.2 雄性生殖毒性

HFPO-TA对血睾屏障（BTB）具有破坏作用。小鼠暴露于0.05 mg/kg/天的HFPO-TA 28天后，可见紧密连接蛋白降解及BTB功能受损，其机制与p38 MAPK/MMP-9信号通路激活相关。在TM3间质细胞中，HFPO-TA通过诱发内质网应激（ER stress）/JNK/β-TrCP轴激活，促进Mcl-1蛋白泛素化降解，进而引发caspase介导的细胞凋亡。此外，该化合物在低浓度（1–10 μM）下显著刺激类固醇激素（如17α-羟孕酮、雄烯二酮、睾酮）合成，并通过调控组蛋白甲基化（H3K4me2/3上调和H3K9me1下调）影响Star和Cyp11a1基因表达，效果强于PFOA。

6.3 胎儿毒性

斑马鱼胚胎暴露于HFPO-TA导致孵化率、存活率和体长下降，心脏发育异常（心包水肿、结构畸变），以及肝脏变小、胆道发育受阻。生化指标如ALT、AST、TBIL、DBIL上升，脂代谢紊乱（TCHO、TG活性降低），PPAR通路异常激活并诱发炎症。鸡胚实验进一步显示，HFPO-TA通过激活PPARγ引起脂肪组织增生、肝脏脂肪变性、胰岛肥大和血清游离脂肪酸/胰岛素水平升高，抑制PPARγ可缓解上述效应。

7 HFPO-TA的其他毒性

HFPO-TA对斑马鱼可造成脊柱弯曲、心包水肿等表型异常，并显著扰乱脂代谢通路（PPARα、SREBP）和胆固醇/甘油三酯水平。小鼠研究中，该化合物引发肠道菌群失调（拟杆菌门和变形菌门物种数量变化），促进炎症反应和代谢物谱改变。此外，HFPO-TA对肠道系统的氧化损伤、炎症、细胞凋亡和代谢扰乱效应与PFOA类似，甚至在代谢组层面表现出更强干扰性。

8 总结与展望

HFPO-TA作为一种新兴污染物，已在环境和人体样本中广泛检出，其通过氧化应激、代谢干扰、炎症激活等多机制引发多器官毒性。当前研究尚存重要空白，尤其是女性生殖毒性、长期低剂量暴露效应以及复杂环境混合物中的相互作用仍需深入探讨。未来需结合暴露组学、系统毒理学和环境监测，构建全面的风险评估框架，为相关监管政策的制定提供科学依据。