综述：从药物发现到连续制造的数字孪生变革作用：制药与生物制药视角

　　本综述深入探讨了数字孪生（DTs）作为革命性工具在制药与生物制药领域的应用，涵盖了从药物发现、临床开发到连续制造的全生命周期。文章系统分析了DTs如何整合人工智能（AI）、机器学习（ML）和物联网（IoT）等先进技术，实现实时监控、预测性分析和个性化医疗，同时指出了数据整合、模型精度及监管合规等挑战，并展望了与区块链、纳米技术和暗工厂等新兴技术融合的未来前景。

　　

引言

制药行业正面临前所未有的挑战：高达96%的候选药物损耗率、平均26亿美元的开发成本以及对个性化疗法日益增长的需求。数字孪生（Digital Twins, DTs）作为物理实体、过程或系统的虚拟映射，通过实时数据双向流动提供变革性解决方案，涵盖精准发现、智能制造和个性化医疗三大领域。Industry 4.0时代通过整合AI和IoT等技术，推动了制药开发的数字化转型。

数字孪生在制药领域的应用

概念框架

DTs由物理组件、虚拟组件及数据交换三要素构成，其核心是通过网络化系统实现物理与虚拟工场的动态交互。国际标准ISO 23247:2021将其定义为“适用于特定目的的制造组件的数字化表示，以在适当同步速率下实现组件与其表示的融合”。DTs整合大数据（体积、速度、多样性及准确性），结合过程分析技术（PAT）和建模，构建自适应高保真模型，显著提升生产过程的可预测性和可控性。

药物发现与开发

DTs通过计算机辅助数字化表示药物候选分子，预测药代动力学、药效学及安全性，加速先导化合物识别并降低后期失败风险。例如，AlphaFold3驱动的蛋白质-配体DTs可将靶点验证时间从数月缩短至数天。在制剂开发中，DTs优化脂质纳米颗粒（LNPs）的组成与生物利用度，提升mRNA疫苗的稳定性与递送效率，并通过冻干工艺延长产品保质期。

临床应用与个性化医疗

DTs在医疗保健领域实现精准诊断与个性化治疗，尤其在肿瘤学、心脏病学等领域发挥重要作用。患者特异性DTs可预测化疗方案响应，例如基于生物学特征的DTs模型用于调整乳腺癌新辅助治疗中多柔比星/环磷酰胺的剂量，将临床结果预测误差控制在7%以内。此外，DTs还支持定量系统药理学（QSP）方法，用于庞贝病中的酶替代疗法优化。

药理计量学与数字孪生的整合

药理计量学通过量化药物、疾病及试验信息，优化给药策略并提供监管决策证据。DTs与药理计量学模型结合，可增强暴露-反应分析，构建高分辨率患者特异性模型，实现个性化治疗优化。AI驱动的DTs通过生成虚拟患者数据，提升模型准确性，支持隐私保护下的数据共享与临床决策。

生物制药

生物制药系统建模

DTs在生物制药系统建模中应对细胞培养过程变异性等挑战。例如，诺华公司通过DTs优化单克隆抗体（mAbs）生产，将收获时间预测精度控制在±15分钟内，批次成功率从78%提升至94%，滴度变异性从±18%降至±6%。混合DT模型整合多源数据，支持实时故障诊断与预防性维护。

生物制药生产

DTs通过实时监测关键质量属性（CQAs）与过程参数（CPPs），优化细胞培养条件（温度、pH、营养浓度等），提升产品产量与一致性。连续制造案例显示，Prezista?的生产从传统批次转为DT驱动的连续流程后，周期时间缩短80%，浪费减少33%。DTs还支持端到端过程控制与规模化生产，符合Industry 4.0的智能化、互联化要求。

免疫进展

DTs预测生物治疗药物的免疫原性，通过计算模型模拟免疫系统与治疗剂的相互作用，提升安全性评估效率。AI/ML增强的DTs评估疫苗响应，整合多组学数据（基因组学、蛋白质组学、代谢组学），识别免疫原性相关生物标志物，支持个性化疗法开发。体外模型（2D/3D assays）进一步验证治疗蛋白的免疫原性。

增材制造

设计灵活性与定制化

DTs在增材制造中实现快速原型设计与迭代，尤其适用于患者特异性植入物定制。例如，西门子Healthineers通过DTs整合异构数据，将钛髋关节假体的生产延迟减少32%，首次通过率从68%提升至93%。DTs支持几何优化与热控制，确保植入物结构符合骨长入要求。

实时监控与质量保证

DTs通过嵌入式传感器实时监测3D打印参数（温度、压力、材料流动等），早期检测异常并动态调整设置，确保产品符合严格质量标准。物理仿真模型预测热场与几何结果，支持智能制造系统的硬件在环仿真。

预防性维护与运营效率

DTs通过历史与实时数据分析，预测设备故障，减少非计划停机时间，延长设备寿命。案例显示，3D打印设施的预防性维护成本降低30%，设备综合效率显著提升。DTs与AI/IoT等技术集成，构建智能制造生态系统，实现数据无缝流动与快速决策。

机遇、挑战与未来展望

个性化医疗

DTs通过整合遗传特征、医疗史与生活方式因素，模拟治疗场景，支持患者特异性治疗策略选择，提升临床结果与医疗资源利用效率。实时数据监测与预测分析实现慢性病主动管理，例如心脏病患者的生命体征异常预警。

数据整合

DTs实施依赖多源数据（临床实验、电子健康记录、实验室结果）的集成与标准化。网络异构性、数据延迟与协议兼容性挑战需通过标准化协议与格式解决。智能传感技术通过物理系统响应与DT模拟的动态反馈，持续更新模型。

监管与伦理考量

DTs需通过严格验证与核查确保模型准确性，监管审批过程复杂且耗时。数据隐私与安全（如HIPAA合规）需强化网络安全措施。混合DT模型通过可追溯数字记录补充实验验证，减少冗余，但监管机构需明确模型证据的系统性纳入指南。

计算资源与模型精度

高保真仿真需大量计算资源，模型精度不足可能导致错误预测。GDPR等隐私保护措施可能降低数据可用性与模型准确性。公开平台（如makeTwin）支持医疗与教育领域的DT应用，提供沉浸式数字体验。

未来趋势：AI、ML与量子计算

AI/ML提升DT预测精度与实时决策能力；区块链保障数据安全与完整性；纳米技术链接DT与靶向递送系统；量子计算支持高维仿真与大数据处理；暗工厂实现虚拟精准与自主执行。未来需解决AI/ML标准化、数据同步、网络异构性与双向通信等挑战，推动智能可扩展DT平台跨行业部署。

结论

数字孪生通过整合先进技术与多源数据，重塑药物开发与个性化医疗格局。尽管面临数据整合、模型精度与监管合规等挑战，DTs在提升生产效率、优化治疗策略与支持连续制造方面展现巨大潜力。未来通过与AI、区块链、纳米技术等融合，DTs将推动制药行业向智能化、个性化与高效化方向发展，最终改善患者结局并加速创新。