综述：基于纳米载体的病毒性疾病免疫治疗

　　本综述系统探讨了纳米载体与免疫治疗协同策略在病毒性疾病领域的突破性进展。文章详细解析了疫苗（Vaccines）、免疫检查点抑制剂（ICIs）及细胞疗法（CAR-T/TCR-T）的临床应用瓶颈，并展示了脂质纳米颗粒（LNPs）、聚合物载体等纳米技术如何通过增强靶向性、稳定药物递送及调控免疫微环境（如PD-1/CTLA-4通路）克服传统疗法的局限性，为HIV、HBV及COVID-19等重大传染病防治提供创新方向。

　　

引言

病毒性疾病仍是全球公共卫生的重大威胁，传统抗病毒药物面临耐药性、系统毒性等局限。免疫治疗通过调节宿主免疫机制实现病原特异性靶向和长效保护，但其临床应用受限于稳定性差、靶向能力不足及免疫毒性等问题。纳米载体技术通过保护活性物质、增强靶向递送和可控释放行为，为免疫治疗提供了革新性解决方案。

免疫治疗

概述与分类

免疫治疗通过调控免疫系统活性治疗疾病，其核心优势在于建立持久免疫记忆并维持免疫稳态。主要包括主动免疫（如疫苗、免疫检查点抑制剂）和被动免疫（如抗体输注）。疫苗通过模拟自然感染激活特异性免疫，而免疫检查点抑制剂（如抗CTLA-4、抗PD-1抗体）通过阻断抑制性信号增强T细胞活性。细胞疗法如CAR-T和TCR-T通过基因改造T细胞精准靶向病原体。

应用与局限

疫苗在预防天花、流感、COVID-19等方面成效显著，但面临病毒突变、不良反应及储存条件苛刻等挑战。免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中广泛应用，但单药疗效有限且可能引发免疫相关不良事件（irAEs）。细胞疗法虽在血液肿瘤中取得突破，但仍存在细胞持久性不足、生产成本高昂及细胞因子释放综合征（CRS）等风险。

纳米载体

类型与特性

纳米载体分为脂质基（如脂质体、固体脂质纳米粒）、聚合物基（如PLGA、壳聚糖）及无机载体（如金纳米粒、介孔二氧化硅）。它们通过尺寸效应（10-100 nm）增强生物屏障穿透能力，并可通过表面修饰（如PEG化、配体偶联）改善药代动力学特性。已获批的纳米药物包括阿霉素脂质体（Doxil?）和mRNA疫苗用LNPs。

功能优势

纳米载体可保护载荷免于酶降解，延长循环时间，并通过主动靶向（如配体-受体结合）或被动靶向（EPR效应）提高病灶部位药物浓度。此外，刺激响应型材料可实现时空控释，减少脱靶毒性。

免疫治疗与纳米载体的联合应用

疫苗与纳米载体

纳米佐剂（如铝纳米颗粒复合物）通过激活NLRP3炎症小体及TLR4-NF-κB通路平衡Th1/Th2应答。mRNA疫苗（如BNT162b2）采用LNPs保护核酸并增强递效，室温稳定型制剂进一步解决了冷链依赖问题。针对HBV的siRNA纳米制剂（RBP131-LNPs）显著降低病毒抗原滴度，而铁蛋白纳米疫苗则通过靶向SIGNR1⁺抗原呈递细胞诱导高效抗体应答。

免疫检查点抑制剂与纳米载体

纳米载体可改善ICIs的靶向性和安全性。例如，靶向PD-1的纳米疫苗在Friend病毒模型中协同 revitalize 耗竭CD8⁺ T细胞。针对慢性HBV的VRON-0200疗法采用腺病毒载体递送HBV抗原与gD蛋白（ checkpoint 抑制剂），显著提升T细胞响应。纤维连接蛋白修饰的介孔二氧化硅纳米粒可定向调控肝巨噬细胞极化，预防肝炎-肝癌转化。

细胞疗法与纳米载体

纳米载体助力CAR-T疗法降低生产成本与毒性。靶向脂质纳米粒（tLNPs）通过anti-CD5/anti-CD8抗体实现体内T细胞重编程，避免体外扩增步骤。刺激响应型阳离子纳米胶束可持久表达CAR基因，而脾脏靶向LNPs（SORT-LNPs）通过原位生成CAR-T细胞抑制B细胞淋巴瘤进展。程序化纳米囊泡（NVs）衍生自双特异性CAR-T细胞，可协同中和病毒并靶向递送瑞德西韦。

结论与展望

纳米载体与免疫治疗的融合为病毒性疾病提供了精准、高效且安全的治疗策略。未来方向包括AI驱动的个性化新抗原疫苗、新型免疫调节剂开发及多功能纳米平台构建。跨学科合作将推动免疫代谢调控、材料创新与临床转化的深度融合，但免疫平衡维持及监管框架适配仍是待突破的关键挑战。