Tildrakizumab长期治疗斑块状银屑病的真实世界有效性：一项76周多中心回顾性分析

　　本综述通过一项为期76周的多中心回顾性研究，证实了IL-23p19抑制剂Tildrakizumab在真实世界临床实践中治疗中重度斑块状银屑病的长期有效性。研究显示患者银屑病面积与严重性指数（PASI）和皮肤病生活质量指数（DLQI）均获得显著改善，但合并动脉高血压（AHT）及心血管风险因素（CRF）的患者治疗反应相对较低，提示共病状态可能影响生物制剂疗效。

　　

1. 引言

银屑病是一种慢性炎症性疾病，不仅累及皮肤，还被认为是一种与显著共病相关的多系统慢性炎症性疾病。常见共病包括银屑病关节炎、肥胖、代谢综合征、心血管及脑血管疾病以及代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）。斑块状银屑病是其最常见类型，随着对发病机制的深入理解，目前已开发出多种高效生物制剂。Tildrakizumab是一种人源化单克隆抗体，可选择性结合白细胞介素23（IL-23）的p19亚基，其疗效和安全性已在III期随机对照研究（reSURFACE 1和2）中得到证实。然而，随机对照试验的结果不能直接外推至日常临床实践中的患者群体，因此需要真实世界研究来评估其在实际临床应用中的有效性。

2. 材料与方法

2.1. 伦理考量

本研究依据赫尔辛基宣言进行，并获得了维尔茨堡大学当地伦理委员会的批准。

2.2. 数据收集

这项回顾性、双中心分析纳入了2018年4月至2024年6月期间在德国维尔茨堡和埃尔朗根大学医院接受Tildrakizumab治疗长达76周的斑块状银屑病患者。患者年龄≥18岁，按照指南皮下注射Tildrakizumab（100或200 mg），并在4周和之后每12周进行随访。收集的基线数据包括性别、体重指数（BMI）、既往系统治疗（非生物制剂和/或生物制剂）、银屑病病程、治疗起始年龄、银屑病面积与严重性指数（PASI）、开始Tildrakizumab前的皮肤病生活质量指数（DLQI）、Tildrakizumab的初始剂量以及合并症。合并症的存在基于患者报告的信息和医疗记录确定。

2.3. 统计分析

使用SPSS版本29.0.1.1进行统计分析。统计显著性定义为p < 0.05。将PASI与合并症、既往治疗和其他临床变量相关联，以探索与治疗反应的潜在关联。使用方差分析（ANOVA）或非参数Kruskal-Wallis检验评估各时间点的组间差异，具体取决于数据分布和方差齐性。对八个时间点进行Bonferroni校正以解释多重检验，调整后的显著性阈值为α = 0.00625（0.05/8）。使用多变量逻辑回归分析评估选定变量（如动脉高血压[AHT]、年龄和BMI）对二元结果（如PASI75反应）的独立影响。所有统计检验均为双侧。

3. 结果

3.1. 患者特征

共有111例接受Tildrakizumab治疗的寻常型银屑病患者纳入本分析。基线中位PASI为12.6（IQR 11.0–18.6），中位DLQI为16.0（IQR 9.5–22.0）。中位BMI为28.4（IQR 25.2–33.1），三分之一（37/111）的患者肥胖（BMI ≥ 30）。

3.2. 患者共病

在111例患者中，74例（66.7%）至少有一种合并疾病。最常见的疾病是肥胖（33.3%）、动脉高血压（AHT）（25.2%）、心血管疾病（CVD），特别是冠心病（14.4%）、抑郁症（13.5%）和2型糖尿病（T2DM，9.9%）。仅7.2%的患者被诊断患有银屑病关节炎。6.3%的患者确诊患有代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），无慢性炎症性肠病患者。主要心血管风险因素（CRF），如肥胖、血脂异常、AHT和T2DM，存在于52例（46.8%）患者中。

3.3. 既往治疗

68.5%（n = 76）的参与者此前接受过任何银屑病系统治疗。31.5%（n = 35）的参与者为初治患者，未接受过任何既往系统治疗。近三分之二的患者（62.2%，69/111）在开始Tildrakizumab治疗前已接受过非生物治疗或光疗。近五分之一患者（18.9%，21/111）在开始Tildrakizumab前至少接受过一种生物制剂治疗。

3.4. 治疗

92.8%（n = 103）的患者初始接受100 mg剂量的Tildrakizumab。八例患者（7.2%）初始接受200 mg剂量，主要原因是肥胖（BMI ≥ 30）和严重银屑病（n = 5）。其余三例无肥胖的患者因对100 mg皮下注射反应不足而增加剂量至200 mg。

3.5. PASI评估

中位PASI从治疗前的12.6（IQR 11.0–18.6）降至第4周时的6.0（IQR 1.0–10.4）、第16周时的1.8（IQR 1.0–10.4）以及第76周时的0.0（IQR 0.0–0.0）（平均值0.7 [SD 1.7]）。第4周时首次实现PASI显著降低（p < 0.001）。性别之间无显著差异（p_w0 = 0.552；n_男性 = 77，n_女性 = 34）。

3.6. PASI反应

在第16周，68.8%的患者达到PASI75反应，44.8%达到PASI90，25.0%达到PASI100。治疗52周后，达到PASI75、PASI90和PASI100的患者比例分别为85.5%、68.1%和44.9%。反应率持续改善直至第76周（n = 36），分别有97.2%、83.3%和58.3%的患者达到PASI75、PASI90和PASI100。

多变量逻辑回归分析显示，AHT和CRF与PASI反应降低显著相关。在第28周，AHT与实现PASI75的几率降低显著相关（p = 0.035），比值比（OR）为0.248。CRF的存在与在第16周（p = 0.023；OR = 0.342）和第28周（p = 0.012；OR = 0.259）实现PASI75的几率降低显著相关。

3.7. 考虑既往治疗和合并症的PASI评估

既往生物治疗和非生物治疗对Tildrakizumab的反应无显著影响。既往仅接受生物治疗的患者与先接受非生物治疗再接受生物治疗的患者之间的PASI反应无显著差异（p_w0 = 0.06；p_w76 = 0.51）。

3.8. PASI与2型糖尿病（T2DM）

基线PASI在伴有和不伴有T2DM的患者之间无显著差异（p = 0.79）。由于样本量小，无法得出关于显著性的明确结论。

3.9. PASI与动脉高血压（AHT）

伴有AHT的患者基线PASI评分与无AHT患者无显著差异（13.9 vs. 12.2，p = 0.68）。两组在治疗最初16周内PASI下降相似。然而，从第28周起，伴有AHT的患者观察到显著较差的PASI反应。第28周时，AHT组PASI为2.5（IQR 0.0–1.6），而非AHT组为0.9（IQR 0.0–0.5）（p = 0.013）。这一趋势持续至第76周。

3.10. PASI与心血管风险因素（CRF）

在较大的伴有主要CRF（如肥胖、血脂异常、AHT和T2DM）的患者组（n = 52）中也观察到这一趋势。伴有CRF的患者对Tildrakizumab治疗的PASI反应较无CRF者差。

3.11. PASI与心血管疾病（CVD）

仅患有CVD（n = 16）并未导致对Tildrakizumab治疗的反应更差。

3.12. PASI与肥胖

在该队列中未观察到与肥胖相关的对Tildrakizumab治疗反应的差异。为进一步探索较高BMI的潜在影响，进行了额外分层分析，比较BMI ≥ 35 kg/m²（n = 13）与BMI < 35 kg/m²的患者。在所有时间点，这些亚组之间未检测到PASI反应的统计学显著差异。

3.13. PASI与血脂异常和/或肥胖

在伴有血脂异常和/或肥胖的患者（n = 40）中，与无这些疾病的患者相比，对Tildrakizumab的反应无显著差异（p_wk16 = 0.20）。

3.14. PASI与抑郁症

有抑郁症病史患者的治疗反应与无抑郁症患者无显著差异。

3.15. PASI与银屑病病程

银屑病病程对Tildrakizumab的反应无显著影响。

3.16. DLQI反应

中位DLQI从基线时的16.0（IQR 9.5–22.0）显著改善至第4-16周时的3.0（IQR 1.0–8.0）（p < 0.001）。伴有和不伴有合并症的患者之间DLQI变化无显著差异。

3.17. Tildrakizumab治疗期间的不良事件（AEs）

在观察期间，111例患者中有17例（15.3%）报告了至少一次不良事件。最常报告的不良事件是上呼吸道感染（n = 12，10.8%）。无严重不良事件（SAEs）记录，无因不良事件导致的治疗中止。

4. 讨论

我们的分析验证了Tildrakizumab长期治疗常规实践中中重度斑块状银屑病患者的有效性。患者基线特征与reSURFACE 1和2关键研究中的特征相当，但本研究基线PASI较低。尽管研究人群存在差异，但本分析中的PASI结果与reSURFACE关键试验中观察到的疗效以及TILOT研究的真实世界有效性数据相当。

伴有既往生物或非生物治疗的患者也表现出良好的反应，证实Tildrakizumab对生物制剂初治和经治患者均是一种有效治疗。PASI75/90/100反应，临床关键试验中的关键指标，在本分析与reSURFACE试验结果之间具有可比性。

基于相对PASI反应的比较并不总能反映真实的治疗成功。在许多情况下，使用绝对PASI评分比百分比改善更可靠地衡量疾病活动性。尽管少数患者使用Tildrakizumab达到PASI100，但该治疗已表现出高水平的患者满意度，反映在DLQI评分中。

对于常见合并疾病，如肥胖（BMI > 30）、抑郁症、T2DM、MASLD、血脂异常、代谢综合征和CVD，伴有和不伴有合并症的患者对Tildrakizumab的反应在76周内无显著差异。

在AHT和CRF亚组中出现了一个值得注意的发现。伴有AHT的患者从第28周起表现出显著较低的PASI反应（p = 0.035），并在随访期间持续。此外，伴有至少一种CRF的患者在第16（p = 0.023）、28（p = 0.012）和64周（p = 0.014）表现出较不显著的PASI反应。然而，鉴于样本量有限，应谨慎解释这些结果。

本队列中观察到的不良事件率（15.3%）在预期范围内，并与文献中描述的Tildrakizumab安全性特征基本一致。

4.1. 局限性

本研究的结果应在某些方法学考虑的背景下进行解释。由于研究的回顾性性质，不能完全排除选择或信息偏倚的可能性，且对混杂因素的控制 inherently 有限。一些亚组比较可能效力不足。DLQI数据仅在基线和早期治疗期（第4-16周）可用。最后，合并症和不良事件基于患者自我报告和/或医疗记录确定。

5. 结论

Tildrakizumab被证明在真实世界环境中是一种有效治疗，在多样化患者队列中显示出PASI反应率的显著改善。此外，患者生活质量经DLQI测量得到实质性改善。值得注意的是，伴有AHT和CRF的患者表现出较差的治疗反应，表明这些合并疾病可能对结局产生影响。基于这些发现，Tildrakizumab可谨慎考虑作为需要系统治疗的银屑病患者的潜在一线治疗选择，尤其是那些伴有AHT和CRF的患者，尽管需要进一步研究以确认其在此背景下的作用。早期治疗的实施有可能在治疗反应和合并疾病管理方面产生有利结局。需要进一步研究以更深入理解合并症在治疗效能中的作用，并评估银屑病伴有心血管风险患者早期干预的长期益处。