多组学分析揭示Medhya Rasayana（婆罗米与积雪草）早期干预通过抑制神经炎症与氧化应激延缓AβO诱导阿尔茨海默病模型认知衰退的作用机制

　　本研究针对阿尔茨海默病（AD）缺乏有效预防策略的临床难题，开展了Medhya Rasayana（含Bacopa monnieri与Centella asiatica）早期干预对AβO诱导AD小鼠模型的保护作用研究。通过行为学测试、转录组测序（RNA-seq）和代谢组学（LC-MS）分析，发现该制剂能显著改善空间记忆与社会记忆能力，抑制海马区神经炎症相关基因（如Ctss、MHC-I/II家族基因）表达，并调节谷胱甘肽代谢与嘧啶代谢通路。研究为 Ayurvedic 制剂在神经退行性疾病早期干预中的应用提供了多组学证据支撑，对开发AD预防策略具有重要意义。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为21世纪全球痴呆症的主要病因，其病理特征表现为β淀粉样蛋白（Aβ）肽段的细胞外沉积和高度磷酸化tau蛋白的细胞内聚集。其中，Aβ寡聚体（Aβ oligomer, AβO）被公认为最具神经毒性的Aβ聚合形态，其在低浓度下即可自组装，并在疾病早期阶段驱动神经炎症与认知功能障碍。近年研究表明，神经炎症并非AD的继发现象，而是推动神经退行进程的关键驱动因素。AβO通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞中的模式识别受体（如TLR2/4、NLRP3），引发促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的持续释放，进而导致突触损伤、胰岛素信号紊乱及线粒体功能障碍，最终造成认知能力下降。面对这一重大医疗挑战，当前临床干预手段仅能缓解症状，亟需开发能够延缓或阻断疾病进程的预防性策略。

在此背景下，传统 Ayurvedic 医学中的 Medhya rasayana（"Medhya"意为智力，"Rasayana"指 rejuvenation 疗法）制剂展现出潜在应用价值。该制剂含神经活性草本植物如婆罗米（Bacopa monnieri (L.) Wettst）和积雪草（Centella asiatica (L.) Urb），传统上用于增强记忆、认知及整体大脑健康。尽管已有研究报道这两种植物提取物在神经保护方面的作用，但其在AD早期干预中的分子机制及多组学层面的证据仍不明确。

为此，研究团队通过多组学整合分析策略，探究了Bm与Ca的rasayana制剂在AβO诱导的AD小鼠模型中是否能够延迟疾病发生或进展。该研究发表于《Journal of Ethnopharmacology》，为 Ayurvedic 制剂在神经退行性疾病预防中的应用提供了系统性的科学依据。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过液相色谱-电喷雾电离质谱（LC-ESI-MS/MS）对两种rasayana制剂进行植物化学表征，确保批次间一致性；其次，使用16周龄雄性C57BL/6小鼠，通过立体定向注射Aβ_1-42寡聚体至海马区建立AD模型，并在造模前进行为期60天的rasayana预干预（通过饲料混合给药）；第三，通过行为学测试（包括物体位置识别测试OLRT、Morris水迷宫MWM和社会记忆测试）评估认知功能；第四，对海马组织进行转录组测序（RNA-seq）与差异表达基因分析，并采用qRT?PCR对关键基因进行验证；最后，利用非靶向代谢组学（LC-MS）技术分析海马代谢物变化，并通过通路富集分析揭示代谢重编程机制。

3.1. LC-MS Profiling and Phytochemical identification of rasayana extracts

通过LC-MS分析证实Bm rasayana中主要含皂苷类化合物（如bacoside A6、bacopasaponin D），Ca rasayana中则以三萜类衍生物（如asiatic acid、asiaticoside）为主，各批次间成分高度一致，表明制剂质量可控。

3.2. Bm and Ca. rasayana pretreatment prevents the AβO-injected cognitive impairment

行为学实验表明，AβO注射导致小鼠空间记忆与社会记忆显著受损，而rasayana预处理组在OLRT、MWM的探针试验和工作记忆测试中均表现接近对照组，显示其能有效防止AβO诱导的认知缺陷。

3.3. AD-associated neuroinflammation genes are differentially expressed in the AβO-injected mouse model

RNA-seq分析发现AβO组中2857个基因差异表达，其中1087个基因上调，涉及炎症反应、细胞因子调控、MAPK级联激活和抗原呈递等通路。关键上调基因包括MHC-I/II家族基因（H2-D1、H2-Eb1等）、补体成分（C1qa、C1qb、C1qc）和炎症相关分子（Cd74、Ctss）。这些变化在rasayana预处理组中均被逆转。

3.4. Rasayana pretreatment prevents neuroinflammation caused by AβO and confers neuroprotection via functional pathway modulation

Bm与Ca预处理分别调控228和1996个基因，显著抑制了细胞因子介导的信号通路、T细胞分化调控及ERK1/2 cascade的激活。其中Bm rasayana还能上调与神经保护相关的基因（如Ninj2、Hcrt）。

3.5. Rasayana Pretreatment Restores Hippocampal Metabolites Altered by AβO

代谢组学显示AβO注射导致352种代谢物改变，包括还原型谷胱甘肽（GSH）、乙酰左旋肉碱等神经保护代谢物下调，而氧化型谷胱甘肽、ADP核糖等促炎代谢物上调。rasayana干预有效恢复了谷胱甘肽代谢和嘧啶代谢通路的关键代谢物水平。

3.6. Pretreatment with Bm and Ca Rasayana Reduces AβO Deposition in the Hippocampus of AD-induced Mice

免疫组化结果显示，rasayana预处理显著减少了海马区Aβ沉积的密度和强度，且在干预14天后几乎未检测到淀粉样斑块，表明其具有直接的Aβ清除或抑制聚集的作用。

研究结论表明，早期给予Bm与Ca rasayana制剂可通过多靶点机制延缓AD进程：在行为层面改善认知功能；在转录层面抑制神经炎症相关基因表达及免疫通路激活；在代谢层面恢复氧化还原平衡和能量代谢稳态。此外，该制剂还能减少Aβ在海马区的沉积。

讨论部分进一步强调，该研究首次从多组学角度揭示了Medhya rasayana在AD早期干预中的系统生物学机制，其通过调控MHC-I/II抗原呈递、补体激活、细胞因子信号传导和谷胱甘肽代谢等关键通路，增强大脑对AβO毒性的抵抗能力。这一发现不仅为 Ayurvedic 制剂的临床应用提供了科学依据，也为开发针对AD早期阶段的预防性干预策略指明了方向。尽管研究仍存在模型局限性（如急性造模、单一性别动物等），但其多组学整合分析模式为传统医学研究的现代化提供了范本。

未来的研究需进一步验证其在不同性别、慢性模型中的效果，并深入探索关键通路（如Ctss-MHC轴）的因果机制，以推动rasayana制剂向临床预防应用的转化。