孕期睡眠剥夺与母体菌群失调：同型半胱氨酸代谢异常与胎儿神经管及心脏畸形的潜在关联机制研究

　　本综述创新性提出孕期睡眠剥夺与肠道菌群失调可通过影响同型半胱氨酸（Hcy）代谢通路，导致基因低甲基化状态，从而增加神经管与心脏畸形风险。作者建议通过改善睡眠质量与菌群健康，协同叶酸补充策略（folate supplementation）共同调控Hcy水平，为先天性畸形防治提供新视角。

　　

The hypothesis

迄今为止，关于神经管和心脏畸形病因学的研究主要聚焦于遗传风险因素和营养缺乏。我们的假说提出：母体睡眠剥夺和肠道菌群失调可能相互作用，升高同型半胱氨酸（Hcy）水平，从而反映出一个低甲基化环境——这种环境可能对基因表达产生不利影响，并增加神经管和心脏畸形的发生风险。

Evaluation of the hypothesis

关于菌群失调和睡眠剥夺可能作为神经管和心脏畸形风险因素的这一假说，源于最新研究提示：母体肠道菌群的改变可影响Hcy的合成与代谢，并且无论是短时间还是长时间的睡眠，都与Hcy水平升高呈U型关联。

肠道微生物群中的微生物可合成维生素B₁₂、叶酸和B₆等维生素，这些维生素在Hcy代谢中均扮演关键角色。例如，维生素B₁₂是甲硫氨酸合酶（MS）的辅因子，该酶负责将Hcy再甲基化为甲硫氨酸。而叶酸则是5-甲基四氢叶酸的前体，后者作为甲基供体参与同一反应。维生素B₆则是胱硫醚β-合酶（CBS）的辅因子，该酶催化Hcy不可逆地转化为胱硫醚。

睡眠剥夺可能通过多种机制影响Hcy水平。研究发现，睡眠时间过短或过长均与较高的Hcy浓度相关。睡眠不足可引起应激反应和炎症状态，进而可能改变菌群组成，削弱菌群生产维生素的能力，并损害Hcy代谢。

此外，妊娠期激素变化（如雌激素和孕激素水平上升）也会影响肠道菌群结构和睡眠模式。这些变化可能与睡眠剥夺协同作用，加剧菌群失调，进一步扰乱Hcy代谢，最终导致胚胎发育关键期出现低甲基化和基因表达异常。

Consequences of the hypothesis and discussion

正常妊娠期间，同型半胱氨酸（Hcy）水平会自然下降，尤其在妊娠首三个月和次三个月期间。至第三孕期，水平趋于稳定或略有回升，并在产后明显升高。这种Hcy的下降并不依赖于叶酸补充——世界卫生组织建议所有女性应从备孕开始每日补充叶酸直至妊娠12周。这表明Hcy下降是一种生理适应现象，可能与血容量扩张、肾功能增强、激素变化以及胎儿–胎盘单位对母体维生素的利用增加有关。

然而，当Hcy代谢受损时——例如因营养缺乏、遗传变异（如MTHFR、MS或CBS基因突变）、睡眠剥夺或菌群失调——可能导致高同型半胱氨酸血症（Hhcy）。Hhcy会减少S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的可用性，而SAM是DNA、RNA、蛋白质和脂质甲基化所需的主要甲基供体。这种低甲基化状态可能破坏胚胎发生过程中的表观遗传调控，进而增加先天性畸形的风险。

因此，改善睡眠质量和维护菌群健康，辅以叶酸补充，可成为调节Hcy水平、优化妊娠结局和胎儿发育的潜在策略。

Conclusions

综上所述，我们提出：睡眠剥夺和菌群失调等环境因素可能显著增加先天性缺陷（包括神经管与心脏畸形）的风险。理解Hcy代谢通路、睡眠模式及妊娠期激素变化之间的交互作用至关重要，因为这些因素都可能影响肠道菌群，而菌群又在代谢过程与免疫应答调控中扮演关键角色。本文所提出的假说为将来研究指明了方向，包括探讨睡眠与菌群在Hcy代谢中的作用，以及开发以睡眠卫生和微生物组为靶点的干预措施，从而预防先天性畸形。