综述：胰岛素样生长因子1在肾脏疾病中的多重功能

　　本综述系统阐述了胰岛素样生长因子1（IGF-1）在慢性肾脏病（CKD）中的多重作用机制。文章详细解析了IGF-1通过PI3K/AKT/mTOR信号通路介导的肾脏代偿性肥大功能，探讨了其在矿物质代谢（磷酸盐重吸收、1,25-(OH)2D3生成）、营养状态评估、贫血改善及心血管保护等方面的临床意义，同时指出在肾癌和多囊肾病中IGF-1信号过度激活的潜在风险。

　　

胰岛素样生长因子1（IGF-1）作为一种多效性激素，通过与其特异性受体IGF-1R结合，激活磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号级联反应，在肾脏生理和病理过程中发挥核心调节作用。在肾脏代偿性肥大过程中，IGF-1表达上调是关键驱动因素。单侧肾切除（Uni-Nx）术后，残留肾脏中IGF-1的局部合成增加，通过激活AKT-钙调神经磷酸酶-NFATc1信号通路促进细胞增殖，同时增强固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）介导的胆固醇生物合成，从而诱导肾小管和肾小球肥大。值得注意的是，α-klotho过表达可通过抑制IGF-1信号减弱这种代偿性增生。

在急性肾损伤模型中，IGF-1 administration 被证明能减轻肾小管细胞凋亡，促进上皮细胞再生，加速肾功能恢复。然而临床研究显示，重组人IGF-1（rhIGF-1）治疗急性肾衰竭患者并未显著改善预后，可能与缺血再灌注损伤后中性粒细胞浸润加剧有关。在糖尿病肾病背景下，高血糖状态会增强肾脏IGF-1表达，与Uni-Nx协同导致更显著的肾肥大（46%增重），而IGF-1R拮抗剂可有效抑制这种病理性生长。

IGF-1信号在肾细胞癌（RCC）中呈现双重性。Von Hippel-Lindau（VHL）基因突变导致IGF-1R表达上调，与肿瘤侵袭性正相关。IGF-1R表达＞50%的患者死亡风险增加4.2倍。相反，在吸烟男性队列中，低循环IGF-1水平却与肾癌风险增加相关，表明系统性与局部IGF-1信号的生物学效应存在差异。

在慢性肾脏病矿物质和骨异常（CKD-MBD）领域，IGF-1直接刺激肾小管磷酸盐重吸收和1α-羟化酶活性，促进钙三醇合成。这种作用不依赖甲状旁腺激素（PTH），即使在甲状腺甲状旁腺切除大鼠中依然存在。临床观察发现，rhIGF-1治疗可增加骨转换标志物，增强成骨细胞活性，但肾衰竭患者的软骨细胞对IGF-1的合成代谢反应减弱，提示存在组织特异性抵抗。

营养调控方面，高蛋白饮食通过增强肾脏IGF-1表达介导肾肥大效应，这种作用需要生长激素（GH）信号参与。在血液透析患者中，血清IGF-1浓度已成为营养状态的敏感指标（敏感性77%），与瘦素水平显著相关。值得注意的是，ghrelin受体激动剂治疗可通过提升IGF-1水平改善透析患者营养状态。

贫血管理领域发现惊人现象：无肾患者仍可维持正常血细胞比容，IGF-1被证实是独立于促红细胞生成素（EPO）的关键造血调节因子。血清IGF-1水平与血细胞比容呈正相关，其中IGF结合蛋白（IGFBPs）特别是IGFBP-1和IGFBP-3的调节作用至关重要。重组EPO治疗可升高IGF-1水平，同时增加骨吸收标志物胶原端肽浓度，提示存在EPO-IGF-1-骨代谢轴。

心血管保护方面，较高血清IGF-1水平与较低心室质量和较高射血分数独立相关。机制研究表明IGF-1通过增强血管内皮细胞一氧化氮（NO）合成产生血管舒张效应。但在高血压状态下，左心室心内膜下IGF-1表达显著上调，可能参与压力超负荷性心肌肥厚的病理过程。

肌肉消耗综合征（sarcopenia）的研究揭示：CKD小鼠肌肉卫星细胞中IGF-1/AKT信号减弱导致肌生成标记物减少，肌肉再生障碍。虽然血液透析患者骨骼肌中IGF-1、IGF-2和IGF-1R的mRNA表达降低，但蛋白水平反而升高，表明存在转录后调节异常和信号转导障碍。

尽管IGF-1在多个器官系统中展现治疗潜力，但其作用受复杂调控网络影响。IGF结合蛋白家族（IGFBP-1至IGFBP-7）通过捕获游离IGF-1抑制其生物活性，其中IGFBP-7在CKD患者肾活检组织中显著上调，成为急性肾损伤的潜在标志物。此外，代谢性酸中毒、继发性甲状旁腺功能亢进等尿毒症微环境因素均可导致IGF-1抵抗。

最新单细胞RNA测序研究揭示了脂代谢在IGF-1信号中的关键作用——肾肥大激活SREBP2通路促进胆固醇合成，而脂肪酸氧化缺陷会导致肾小管间质纤维化。这为理解IGF-1抵抗提供了新视角：肾脏损伤后的脂质积累可能通过干扰信号转导导致IGF-1功能异常。

纵观全文，IGF-1信号网络在CKD中呈现典型的"双刃剑"特性：适度激活可促进组织修复和代谢平衡，过度激活则驱动病理性增殖和纤维化。未来研究需重点阐明器官特异性调控机制，开发靶向递送系统，以及探索IGF-1信号与其他代谢通路（如FGF23-klotho轴）的交叉对话，为精准治疗肾脏疾病及相关系统并发症提供新策略。