根据房水中VEGF水平对糖尿病视网膜病变严重程度进行分类：一项前瞻性观察研究

《Ophthalmology Science》：Classification of Diabetic Retinopathy Severity with Aqueous VEGF Levels: A Prospective, Observational Study

　　房水VEGF-A水平与糖尿病视网膜病变（DR）严重程度显著正相关，支持其作为DR生物标志物，但与糖尿病性黄斑水肿（DME）无直接关联。研究纳入107个无糖尿病和328个糖尿病 eyes，通过前瞻性设计分析房水VEGF-A检测对DR分级及治疗指导的临床价值。

　　糖尿病视网膜病变（DR）是全球范围内导致工作年龄人群失明的主要原因之一，其影响范围广泛且严重。据估计，到2035年，将有近6亿人患上糖尿病，这使得DR的管理成为医学界关注的重点。尽管控制血糖和血压是预防DR进展的重要措施，但在个体患者层面，这些传统方法在预测DR风险方面仍存在局限。因此，寻找一种可靠的生物标志物，不仅有助于更准确地评估DR的严重程度，还能为早期干预提供科学依据，是当前临床研究的重要目标。

血管内皮生长因子（VEGF）是DR及其并发症的关键调节因子。VEGF通过促进血管生成和增加血管通透性，对DR的发展起着核心作用。近年来，越来越多的研究表明，VEGF水平在DR恶化过程中显著上升，但这些研究往往受到样本量小、缺乏对照组或检测方法不一致等因素的限制，使得其结论难以广泛应用。本研究通过前瞻性、控制性试验设计，对328只糖尿病患者眼睛（涵盖不同DR阶段）和107只非糖尿病患者眼睛进行了系统分析，旨在验证VEGF-A是否可以作为DR严重程度的可靠生物标志物。

研究采用了一种基于微颗粒珠的多重检测方法，对房水中的VEGF-A进行定量分析。该方法具有高灵敏度和特异性，能够有效捕捉房水中的VEGF-A水平。同时，所有患者均接受了全面的眼科检查，包括ETDRS视力测试、广角眼底照相和光相干断层扫描（OCT）等技术，以确保对DR严重程度的准确评估。此外，研究还收集了患者的血糖水平和糖化血红蛋白（HbA1c）数据，以分析其与VEGF-A水平之间的关系。

结果显示，在非糖尿病患者中，房水VEGF-A的中位数为55.74 pg/ml（四分位数范围为23.56-76.72）。而在糖尿病患者中，房水VEGF-A水平随着DR严重程度的增加而显著上升：无DR组的中位数为100.34 pg/ml（四分位数范围为72.31-126.07），中度非增殖性DR（NPDR）组的中位数为162.69 pg/ml（四分位数范围为113.76-233.89），而增殖性DR（PDR）组的中位数则高达295.48 pg/ml（四分位数范围为193.80-409.99），且这种差异在统计学上具有显著性（P<0.001）。进一步分析发现，中度NPDR组根据ETDRS评分被细分为轻度-中度NPDR（N=154只眼睛）和中度-重度NPDR（N=82只眼睛）。结果显示，轻度-中度NPDR组的房水VEGF-A中位数为147.24 pg/ml（四分位数范围为108.15-187.50），而中度-重度NPDR组的中位数为206.75 pg/ml（四分位数范围为136.18-303.25）。与无DR组相比，这两组的VEGF-A水平显著升高，且其相对风险分别为2.72（95%置信区间1.3-5.7）和6.79（95%置信区间2.75-16.73），均具有统计学意义（P=0.008和P<0.001）。

值得注意的是，尽管VEGF-A水平与DR严重程度之间存在显著的正相关性，但其与糖尿病性黄斑水肿（DME）之间的关联并不显著。研究发现，在DME患者中，房水VEGF-A的中位数为181.32 pg/ml（四分位数范围为141.82-307.81），而在无DME的患者中，该值为148.70 pg/ml（四分位数范围为103.93-232.96）。尽管未发现VEGF-A与DME之间的显著统计学关联（P=0.06），但在调整了DR严重程度、性别、年龄和HbA1c后，这种关联变得不显著（P=0.39）。这表明，VEGF-A在预测DME方面可能不如其在DR分类中的作用明显，而DME的形成可能涉及多种因素，包括炎症反应和VEGF以外的其他介质。

研究团队还分析了不同DR阶段的房水VEGF-A水平与临床指标之间的关系，包括HbA1c、年龄和性别等。结果显示，VEGF-A水平与DR严重程度之间存在显著的正相关性，且在调整后仍保持这种关系（OR=3.86 per 100 pg/mL increase，95% CI 1.75–6.36，P<0.001）。相比之下，VEGF-A与DME或黄斑体积之间的关联并不显著，这提示我们需要进一步探索其他潜在的生物标志物，以更全面地评估DME的发展和治疗反应。

此外，研究团队还考虑了样本采集和处理过程中的技术细节，以确保结果的准确性和可重复性。所有房水样本在采集后立即置于干冰中，并迅速分装为50 μl，然后储存在-80°C环境中，以防止降解。所有VEGF-A检测均在同一时间、使用相同批次的检测试剂进行，并且进行了三次重复测试，以提高检测的可靠性。这种严格的质量控制措施有助于确保研究结果的科学性和临床适用性。

在讨论部分，研究团队指出，尽管VEGF-A在DR严重程度评估中表现出良好的相关性，但在DME中的应用仍需谨慎。目前，抗VEGF治疗是DME的一线治疗手段，但其疗效在部分患者中并不理想，仅有40-50%的患者在单一治疗后获得缓解。这可能与DME的多因素发病机制有关，包括VEGF介导的血管通透性和炎症途径的共同作用。因此，未来的生物标志物研究可能需要结合VEGF-A与其他炎症因子，如白细胞介素（IL）-6或IL-8，以更全面地反映DME的病理生理过程。

研究团队还强调了INSPIRE研究的局限性，包括其主要在纳什维尔地区进行，因此结果可能无法直接推广到其他地区。此外，尽管观察到HbA1c与VEGF-A之间存在显著的正相关性，但所有中度NPDR患者在入组前均需满足HbA1c≥8.0的条件，这可能影响结果的普遍适用性。然而，研究团队指出，INSPIRE研究的多个优势，如前瞻性设计、大规模样本量、非糖尿病对照组、统一的数据采集和严格的检测流程，使其结果在DR生物标志物研究领域具有重要价值。

综上所述，本研究通过系统的前瞻性分析，验证了房水VEGF-A水平与DR严重程度之间的紧密关联，并支持其作为DR分类和早期干预的新型生物标志物的潜力。VEGF-A作为一种客观、可量化的指标，能够提供关于疾病活动性的实时信息，从而帮助医生更精准地制定治疗方案，优化随访频率，并评估治疗效果。尽管其在DME中的应用仍需进一步研究，但VEGF-A在DR管理中的价值已得到初步证实。未来，随着点对点检测技术的发展，房水VEGF-A的检测可能变得更加便捷和普及，为糖尿病视网膜病变的早期预防和治疗提供新的方向。