JTA-004（透明质酸联合可乐定与人血浆）单次关节内注射治疗症状性膝骨关节炎的III期临床试验：疗效与安全性分析

　　本研究通过一项多中心、随机、双盲、安慰剂与活性对照的III期临床试验，评估了单次关节内注射JTA-004（含透明质酸、可乐定及人血浆）对膝骨关节炎（OA）患者的疗效与安全性。结果显示，JTA-004在主要终点（WOMAC疼痛评分变化）上未显著优于生理盐水或对照产品Synvisc-One?（LSmean差异分别为-1.50 mm, p=0.42；2.40 mm, p=0.20），但其安全性与耐受性良好，为OA治疗提供了新的组合疗法探索方向。

　　

Highlight

研究设计

本试验为一项随机、安慰剂对照、双盲、活性对照的III期临床试验，评估单次关节内注射JTA-004、市售透明质酸（HA） viscosupplement产品（Synvisc-One?）或等渗生理盐水的疗效与安全性。

试验总时长为12个月，主要终点评估在第3个月进行。受试者按2:1:1比例随机分配至JTA-004组、Synvisc-One?组或生理盐水组。试验在欧洲六国的23个中心进行。

样本量

假设JTA-004组与安慰剂组在0-100 mm转换量表上的平均组间差异为δ1 = 10 mm，标准差（SD）为30 mm [20]，使用双侧Student t检验，统计效能90%，显著性水平（α）为0.05，则JTA-004组需286名可评估受试者，安慰剂组需143名（分配比2:1），才可在主要假设中拒绝零假设。

人群分析与基线特征

2020年3月至2020年12月期间，共筛查1,890名受试者；746名被随机分配并纳入意向治疗（ITT）人群，其中372名分配至JTA-004组，187名至Synvisc-One?组，187名至生理盐水组（图1）。全分析集（FAS）包括674名受试者：JTA-004组335名，Synvisc-One?组170名，生理盐水组169名（图1）。在FAS中，50.3%为单侧OA，49.7%为双侧OA，组间无显著差异。

讨论

试验主要发现为：在总体研究人群中，单次关节内注射JTA-004 viscosupplement治疗OA症状与单次注射生理盐水无差异。与安慰剂相比，JTA-004组和Synvisc-One?组均观察到微小、无统计学意义的数值效应，但考虑到效应量较小，尽管该现象在各结局指标中一致出现，其临床相关性仍存疑。

局限性

试验未涉及JTA-004在靶组织中的分布、药代动力学或药效学活性评估。因此，无法确定观察到的结果是完全或部分由靶点参与不足或缺失引起，还是由靶点参与充分但临床相关性不足导致。

试验未涉及血清（除常规临床生化外）、尿液或滑液的特异性生物标志物评估，因此无法探索JTA-004的作用机制或识别可能对治疗有反应的亚组人群。

伦理批准

本研究经丹麦、比利时、捷克共和国、波兰、摩尔多瓦和英国的相关主管伦理委员会与地方伦理委员会批准。所有受试者在参与前均签署知情同意书。

患者与公众参与声明

患者或公众未参与试验设计。

患者发表同意

同意直接由受试者获取。

作者贡献

EL、PA和HR为研究的主要研究者。ARB和OG参与试验设计。ARB和OG负责研究实施与数据获取，并与YH共同撰写初稿。所有作者均对稿件进行批判性修订。CN对决定提交发表负有最终责任。CN、FR和ARB可完全访问并验证所有研究数据。

利益冲突

研究由BioSenic SA（前Bone Therapeutics）赞助。

YH为Artialis SA、Nestlé SA、Wobenzym、Allegro、Expanscience、Tilman、Grunenthal、LABRHA、Kiomed Pharma和Genequine的科学顾问。Asger R. Bihlet为NBCD A/S全职员工。Helene Rovsing和Peter Alexandersen为Sanos Clinic A/S（丹麦）全职员工。Yves Henrotin为列日大学全职员工。Carole Nicco和Fran?ois Rieger为Medsenic SA全职员工。

数据可用性声明

数据与研究方案可向通讯作者合理索取。

致谢与隶属关系

我们感谢所有参与本临床研究的受试者与研究工作人员。

资金支持

研究由Bone Therapeutics（后更名为BioSenic）赞助。

结论

在总体研究人群中，单次关节内注射JTA-004治疗OA症状不优于生理盐水（LSmean差异：-1.50 mm, 95%CI -5.12; 2.12, p=0.42）或Synvisc-One?（LSmean差异：2.40 mm, 95%CI -1.22; 6.02, p=0.20）。