综述：磁共振引导放疗中扩散加权成像衍生参数作为定量成像生物标志物的系统评价

　　本综述系统评价了扩散加权成像（DWI）在磁共振直线加速器（MR-LINAC）系统中的应用，重点探讨了其技术可行性、临床验证现状及挑战。文章指出，尽管表观扩散系数（ADC）和体素内不相干运动（IVIM）等DWI参数作为定量成像生物标志物（QIB）前景广阔，但其发展仍受限于协议不一致、硬件约束及初步的临床验证。作者呼吁通过标准化协议、硬件升级和多中心试验来推动其发展。

　　

背景和目的

磁共振直线加速器（MR-LINAC）通过整合高分辨率磁共振成像（MRI）与精准放射治疗技术，彻底改变了放射治疗领域。在这一背景下，扩散加权成像（DWI）所衍生的参数，尤其是通过表观扩散系数（ADC）和体素内不相干运动（IVIM）模型获取的指标，展现出作为MR引导放疗（MRgRT）中非侵入性定量成像生物标志物（QIB）的巨大潜力。然而，这些参数在MR-LINAC系统上的临床应用和验证仍处于初步探索阶段。本系统评价旨在全面评估DWI在MR-LINACs应用于MRgRT中的技术发展、验证流程及其临床角色。

材料与方法

本综述严格遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南，由三位作者独立检索了PubMed/MEDLINE、Web of Science和Scopus数据库（2014年至2024年），使用布尔查询字符串：“(MR-LINAC OR (MR-guided radiotherapy)) AND (diffusion OR DWI OR ADC OR (apparent diffusion coefficient))”。纳入标准包括以英文发表的原创研究，涉及在MR-LINACs或升级后的MR-Cobalt60系统（0.35 T或1.5 T）上使用DWI进行MRgRT的研究，对象涵盖体模、动物或人类（健康志愿者或患者）。排除非英文出版物、综述、案例报告、会议摘要等。最终，34项研究被纳入分析，其中11项使用0.35 T MR-LINACs，23项使用1.5 T系统；29项为前瞻性设计，5项为回顾性研究。数据提取涵盖研究特征、DWI协议、验证指标和临床终点，但由于异质性较大，未进行荟萃分析。研究质量通过定制工具评估，基于定量成像生物标志物联盟（QIBA）建议，从研究设计、DWI协议清晰度、验证指标强度和偏倚风险四个维度进行评级。

结果

3.1 研究选择与质量评估

文献检索共识别出252条记录，去除重复后筛选出164项，最终纳入34项研究。质量评估显示，21项研究为高质量，11项为中等质量，2项为低质量，主要受限于样本量小或回顾性设计。

3.2 研究特征与分类

最早的研究由Yang等人于2016年使用0.35 T MR-Cobalt60系统报告，随后Kooreman等人于2019年发表了首项1.5 T MR-LINAC研究。34项研究中，28项涉及患者（总样本量N=484），涵盖前列腺癌（n=9）、头颈癌（n=6）、肉瘤（n=5）、胶质母细胞瘤/中枢神经系统肿瘤（n=5）、直肠癌（n=2）、胰腺癌（n=3）等多种癌症类型。所有研究均采用回波平面成像（EPI）脉冲序列进行DWI采集，其中30项研究报告了基于单指数衰减模型的ADC值，4项研究纳入了IVIM参数（D、D*、f），一项研究计算了时间依赖性扩散（TDD）对比。根据O’Connor等人的生物标志物开发框架，27项研究被归类为技术验证，10项为生物和临床验证，无研究评估成本效益。

3.3 结果综合

DWI采集协议：单次激发EPI（SSEPI）是主导序列，用于32项研究。协议存在较大变异性，最大b值范围500–2000 s/mm²，通常使用2–6个b值。TE/TR设置根据场强优化：0.35 T研究平均TE/TR为115–160 ms/2000–5500 ms，1.5 T研究为57-149 ms/628–15,000 ms。体素大小在0.35 T时较大（如2.34–3.5 × 2.34–3.5 × 5–10 mm³），1.5 T时较小（如1.22–4 × 1.22–4 × 1.3–6 mm³）。脂肪抑制技术（如SPAIR、SPIR、STIR）在13项研究中报告，更常见于1.5 T系统。扫描时间中位数约4–5分钟，最短14秒（前列腺协议），最长8分38秒（志愿者扫描）。

技术验证：

• •
  图像质量：12项研究评估了图像质量，体模研究关注信噪比（SNR）、均匀性和失真，患者研究通过Likert量表或与诊断MRI比较定性评估几何失真和伪影。总体而言，0.35 T和1.5 T MR-LINACs上的DWI图像质量在技术上和临床上均可接受，但在高b值（≥800 s/mm²）时面临对比度挑战和失真增加。
• •
  ADC准确性与偏倚：9项研究报告了ADC准确性或偏倚。体模中偏倚普遍较低（如<5%），但一些研究观察到0.35 T系统相比参考值或高场MRI存在显著ADC低估。患者研究中，ADC值在MR-LINACs与3 T诊断扫描仪之间存在绝对差异，但相关性较强（r=0.76–0.863）。
• •
  重复性：13项研究使用变异系数（CV）、重复性系数（RC）或组内相关系数（ICC）评估ADC和IVIM参数的重复性。体模重复性高（CV 0.15%–2.2%），患者中重复性因ROI而异，短期重复性优于长期。IVIM参数变异性更大（如D 2%，D* 10%）。
• •
  重现性：14项研究评估了ADC和DWI对比度的重现性。体模研究显示MR-LINACs间重现性优异（%CV 0.1%–2.2%），但患者中重现性较低（ within-subject CVs 13.7%–24.4%），MR-LINACs上ADC值存在低估。
• •
  观察者一致性：5项患者研究报告了观察者一致性， inter-reader可靠性从一般到优秀不等（Kappa=0.42–0.708，ICC>0.90）。
• •
  DWI/ADC变化：10项研究评估了ADC变化作为技术验证的一部分，证明了在治疗条件下跟踪ADC变异性的技术可行性，但未与临床结局关联。
• •
  影响因素：7项研究识别出影响DWI技术性能的因素，包括b值、束流开/关、机架角度、失真校正和扩散梯度方向，硬件限制（如场强、梯度强度）影响ADC准确性和图像SNR。

生物和临床验证：10项单中心研究（5项前瞻性，5项回顾性）评估了DWI指标（主要是ADC）与临床或生物终点的关系，涉及212例患者。研究涵盖多种癌症，DWI数据采集时间点包括放疗前（pre-RT）、放疗中（intra-RT）和放疗后（post-RT），频率各异。临床目的从可行性评估（如坏死、肿瘤消退分级TRG、治疗效应评分TES）到预后评价（如总生存期OS、无进展生存期PFS、基因组学关联）不等。然而，终点、时间和样本量的异质性阻碍了定量综合，表明DWI在MRgRT中的临床验证仍处于早期探索阶段。

讨论

本系统评价首次全面总结和评估了DWI在MR-LINACs用于MRgRT中的探索和应用。与van Houdt等人的叙述性综述相比，本系统评价提供了更结构化、基于证据的综合，涵盖了研究特征、采集协议和验证指标。

技术验证：MR-LINAC系统的硬件能力在技术验证中扮演重要角色。1.5 T系统理论上具有更高的DWI信噪比优势，但化学位移和敏感性伪影更大，需脂肪抑制。0.35 T和1.5 T系统的梯度性能均因分裂设计而受损，影响扩散梯度持续时间、可实现的最短TE/TR及ADC测量。合成数据证实了DWI在MR-LINACs上采集的技术可行性，但协议变异性、硬件限制和单中心研究主导现状阻碍了其作为可靠QIB的可靠性。Unity MR-LINAC联盟的初步共识指南是解决标准化挑战的早期努力，但合规性低，且建议可能无法满足所有临床需求。

临床验证：DWI在MRgRT中的临床验证显示出早期潜力，但其作为稳健QIB的建立仍存在显著差距。临床终点的异质性、对小样本单中心队列的关注以及不一致的方法学揭示了不成熟的验证格局。与诊断MRI的既定作用相比，MR-LINAC DWI缺乏证实其预测或预后价值的多中心前瞻性数据。前列腺癌偏倚和有限的癌症多样性进一步限制了其适用性，而毒性或长期生存分析的缺失削弱了其对患者管理的效用。

未来发展：

• •
  技术进步：未来努力应聚焦于协议协调（如标准化b值和序列）和硬件改进（如更强梯度）。人工智能（AI）驱动分析可增强一致性，支持在线适应。多中心技术试验对于确保MR-LINAC平台间的重现性至关重要。
• •
  临床试验与验证：需要严格的II/III期试验将DWI与标准化终点（如完全缓解、PFS、OS）联系起来，并测试DWI引导的适应（如剂量递增）和多参数整合。
• •
  成本效益与效率：成本效益研究必须权衡DWI的资源需求（如成像时间、硬件）与临床益处（如改善控制）。标准化协议可提高效率，经济建模对采用至关重要。

研究局限性

本综述面临若干局限性：限制文献检索为英文出版物和三个数据库可能遗漏有价值的非英文研究或新兴工作，引入选择偏倚；最初的布尔查询遗漏术语“MRI-LINAC”，导致4项相关研究被排除，后通过手动交叉引用识别；质量评估涉及主观性；研究设计、终点和采集协议的异质性阻碍了荟萃分析；未发表数据或灰色文献的排除可能错过早期发现。未来综述应扩展语言包容性，多样化数据库覆盖，并探索合成异质数据的统计方法。

结论

总之，本系统评价强调了DWI在MR-LINACs上的技术可行性，一致性能支持临床应用。临床上，DWI在多种癌症的反应评估和预后方面显示出早期潜力，但其验证仍是初步的，受方法学变异性和有限的多中心证据阻碍。尽管技术上可用且可行，但DWI衍生参数作为QIB的可靠性受协议不一致和硬件限制约束，其临床效用因缺乏严格的结局联系而落后于诊断MRI。未来发展取决于标准化协议、先进硬件和前瞻性多中心试验以确立其预测价值，以及成本效益分析以证明其整合合理性。尽管存在范围和分析方面的局限性，本综述奠定了关键基础，倡导协同努力将DWI转变为未来个性化、适应性MRgRT的基石。