融合剂量体积直方图参数与影像组学机器学习预测头颈癌碳离子放疗急性口腔黏膜炎的研究

　　本研究针对碳离子放疗(CIRT)中急性口腔黏膜炎(AOM)的早期预测难题，创新性地整合剂量体积直方图(DVH)参数与基于剂量特异性亚区域的影像组学(RaVx)特征，构建了两阶段集成分类模型(Dmax50&RaV40 Gy(RBE)-SVM)。该模型在训练集和测试集中分别达到97.0%和96.5%的准确率，显著降低了传统DVH模型的高假阳性率，为头颈癌患者放疗毒性个体化风险分层提供了精准工具。

　　

急性口腔黏膜炎(Acute Oral Mucositis, AOM)是头颈部肿瘤放疗过程中最常见且具有挑战性的不良反应之一。据统计，80%-100%的头颈癌患者在放疗期间会出现AOM，这不仅严重影响患者的生活质量，还可能导致治疗中断并增加医疗成本。碳离子放疗(Carbon Ion Radiotherapy, CIRT)作为一种先进的放疗技术，凭借其布拉格峰效应能够精准投放高剂量辐射到靶区，同时最大限度保护周围正常组织。与传统光子放疗相比，碳离子具有更高的相对生物有效性(Relative Biological Effectiveness, RBE)，展现出显著的临床优势。然而，由于头颈部肿瘤与口腔黏膜在解剖结构上紧密相邻，CIRT仍无法完全避免对邻近正常组织的辐射损伤。临床数据显示，48%-65%的患者在CIRT期间会出现2-3级AOM，因此早期识别高风险患者并进行干预显得尤为重要。

目前，剂量体积直方图(Dose-Volume Histogram, DVH)被广泛用于评估口腔黏膜的受照剂量，参数如V_x(x为剂量值)、平均剂量(Dmean)和最大剂量(Dmax)等可用于预测AOM。然而，这些参数之间存在高度相关性，且研究多依赖单一代表性值进行预测，存在固有局限性。尽管DVH参数相似，但患者间黏膜微观结构和放射敏感性的差异导致AOM的发生率和严重程度各不相同。近年来，影像组学(Radiomics)为预测放疗不良反应提供了新思路，通过分析医学影像中的纹理特征，能够检测个体或组织间细微的结构差异。结合机器学习(Machine Learning, ML)模型，可进一步优化分类准确性。

为弥补上述研究空白，本研究开发了一种整合DVH参数与影像组学机器学习模型的分类方法，旨在实现CIRT诱导AOM的早期精准识别。研究还通过缩小评估区域(即剂量特异性亚区域)来提升影像组学的效能。由于AOM通常仅发生在受照区域，将影像组学评估限定在这些区域有望改善模型性能。

本研究回顾性分析了190例接受CIRT治疗的头颈癌患者，按7:3比例随机分为训练集和测试集。所有患者均接受被动散射CIRT，分16次完成，每周4次。临床剂量以"Gy(RBE)"表示，即物理剂量乘以RBE，该值通过改良的微剂量动力学模型(Modified Microdosimetric Kinetic Model, MKM)计算。大多数患者接受64 Gy(RBE)的总剂量，但对广泛皮肤或黏膜受累病例给予57.6 Gy(RBE)，肉瘤患者则用70.4 Gy(RBE)。AOM评估采用常见不良事件评价标准(CTCAE v4.0)，重点关注≥2级AOM。

研究人员利用治疗计划CT图像，手动勾画整个口腔黏膜区域，定义为一表面轮廓，并在CT图像上包括黏膜下3mm厚度以广泛覆盖口腔黏膜。此外，通过将总黏膜体积与10、20、30、40和50 Gy(RBE)剂量水平的空间分布相交，自动生成5个基于剂量的口腔黏膜亚区域，从而获取不同剂量体积区域内的影像组学特征。影像组学特征提取使用PyRadiomics工具，在提取前将CT图像和各感兴趣区(ROI)各向同性地重采样为1mm×1mm×1mm体素大小。离散化采用25HU的固定箱宽，纹理矩阵在三维空间计算，距离为1个体素，并平均所有方向。包括原始特征在内，共采用11种图像处理和特征生成策略，应用σ值为1.0和1.5mm的拉普拉斯高斯滤波捕捉精细和粗糙特征，同时利用coif1小波基进行小波分解，计算多个频带特征。每个ROI共提取1037个特征，包括14个形状特征、18×11个一阶特征和75×11个纹理特征，所有特征值均通过Z-score标准化。

研究构建了一个两阶段集成分类模型。第一阶段使用Dmax模型，通过训练集ROC曲线的最大Youden指数确定口腔黏膜的Dmax阈值，采用1000次迭代的bootstrap方法计算平均阈值，将患者分为高剂量组和低剂量组。第二阶段针对高剂量组患者，基于选择的RaV_x特征开发支持向量机(Support Vector Machine, SVM)模型(RaV_x-SVM模型)，进一步区分AOM风险。特征选择采用逻辑回归(Logistic Regression, LR)、随机森林(Random Forest, RF)和XGBoost三种方法，取其共同特征作为最终选择，并通过Spearman相关分析降低冗余。SVM模型采用径向基函数(Radial Basis Function, RBF)核，超参数通过网格搜索结合10折交叉验证优化。最终集成的Dmax&RaV_x-SVM模型中，低剂量组患者被视为低AOM风险，高剂量组患者则通过RaV_x-SVM模型进一步分类。

研究结果显示，≥2级AOM发生率为61.6%。训练集中，Dmax模型以50 Gy(RBE)为阈值达到87.2%的准确率，但假阳性率较高(31.4%)。RaV_x-SVM模型有效降低了假阳性，其中RaV_{40 Gy(RBE)}-SVM模型表现最佳。集成模型Dmax₅₀&RaV_{40 Gy(RBE)}-SVM在训练集中准确率达97.0%(假阳性率2.0%)，测试集中平均准确率为96.5%(平均假阳性率4.7%)。其他性能指标如精确度、灵敏度、特异度和F1分数也令人满意。通过1000次bootstrap验证和200次5折交叉验证，结果稳定性得到确认。

研究表明，剂量体积影像组学能有效识别高剂量组中的低风险AOM患者。整合模型在识别C期间发生≥2级AOM的HNC患者方面表现出高准确性，且RaV_{40 Gy(RBE)}特征最能反映黏膜均匀性，可能作为治疗前黏膜个体放射敏感性的影像学指标。该模型通过聚焦中高剂量区域，减少了传统DVH参数的限制，提升了分类精度，为临床个体化风险分层和主动干预提供了有力工具。未来需多中心前瞻性研究进一步验证和推广这一方法。