基于RAFT聚合和S,S′-二苄基三硫代碳酸酯介导的N-乙烯基琥珀酰亚胺聚合物合成及其作为药物递送系统的应用研究

　　本研究针对生物医学领域对新型聚合物的迫切需求，开发了以S,S′-dibenzyl trithiocarbonate（DBTTC）为可逆链转移剂的N-乙烯基琥珀酰亚胺（VSI）可控聚合体系，成功合成两亲性三嵌段共聚物并构建了pH响应型载药胶束，为高效药物递送提供了新策略。

　　

在生物医学领域，开发高效安全的药物递送系统始终是科研人员关注的焦点。传统聚合物载体存在载药量低、释放不可控、生物相容性差等问题，尤其是缺乏对肿瘤微环境（如pH变化）的响应能力。为解决这一难题，研究人员致力于设计新型功能化聚合物，通过可控聚合技术构建具有明确结构和功能的高分子材料。

近日发表于《Reactive and Functional Polymers》的研究中，由Mariia L. Levit领衔的团队开展了一项创新性工作。他们采用可逆加成-断裂链转移（RAFT）聚合技术，以S,S′-二苄基三硫代碳酸酯（DBTTC）为链转移剂，成功实现了N-乙烯基琥珀酰亚胺（VSI）的可控聚合，并进一步制备了具有pH响应特性的两亲性嵌段共聚物，为智能药物递送系统的开发提供了新思路。

研究团队运用了以下关键技术方法：采用本体聚合和1,4-二氧六环溶液聚合制备PVSI-DBTTC；通过体积排阻色谱（SEC）和核磁共振波谱（¹H NMR、¹³C NMR、HSQC）分析分子量分布和微观结构；利用亲核反应、还原反应和自由基引发剂置换确定三硫代碳酸酯基团位置；通过水解反应制备两亲性共聚物PVSAA-b-PChA-b-PVSAA；使用动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）表征胶束形态；采用人源细胞系和巨噬细胞模型进行生物相容性和药物活性评价。

聚合反应与机理研究

通过系统研究VSI的RAFT聚合过程，研究人员发现聚合反应呈现典型可控特征：分子量随转化率线性增长，凝胶效应得到有效抑制，聚合物链表现出活性特征。特别值得注意的是，三硫代碳酸酯基团在聚合物链中的位置会随着合成条件和链长的变化从中心位置向不对称位置移动，这一发现为精确控制聚合物结构提供了重要依据。

嵌段共聚物合成与表征

以PVSI-DBTTC为大分子RAFT试剂，团队成功合成了以胆固醇丙烯酸酯（ChA）为中间嵌段、PVSI为端嵌段的三嵌段共聚物。通过SEC、¹H NMR和差示扫描量热法（DSC）分析证实了共聚物的精确结构和热性能。随后通过水解反应将VSI单元转化为N-乙烯基琥珀酰亚胺酸（PVSAA）单元，获得了具有两亲性的PVSAA-b-PChA-b-PVSAA三嵌段共聚物。

纳米胶束构建与药物递送性能

在水性介质中，两亲性共聚物自组装形成球形纳米胶束。DLS和TEM分析显示，在磷酸盐缓冲盐水溶液（pH 7.4）中，胶束的流体动力学直径可达200 nm，多分散指数（PDI）低于0.3。这些纳米颗粒成功封装了抗癌药物伊立替康，并表现出pH响应释放特性。在酸性条件下（模拟肿瘤微环境），药物释放速率显著加快，展现了良好的环境响应性。

生物相容性与抗癌活性评价

细胞实验结果表明，所制备的纳米颗粒对各种细胞系表现出低细胞毒性，同时巨噬细胞对其摄取率较低，这表明纳米颗粒具有较好的生物相容性和潜在的长循环特性。更重要的是，负载药物的纳米颗粒保留了伊立替康的强大抗癌活性，为肿瘤治疗提供了有效工具。

该研究通过RAFT聚合技术成功开发了结构可控的PVSI基聚合物，并构建了具有pH响应特性的智能药物递送系统。研究不仅阐明了三硫代碳酸酯基团在聚合物链中的位置变化规律，还证明了所制备的纳米胶束在药物封装、可控释放和生物相容性方面的优异性能。这些发现为设计新型聚合物基药物载体提供了重要理论基础和技术途径，在肿瘤靶向治疗领域具有广阔的应用前景。特别是纳米颗粒的低巨噬细胞摄取特性暗示其可能具有延长血液循环时间的潜力，而保留药物活性且具备环境响应释放能力的特点，使其成为高效药物递送系统的理想候选者。