利用甲基丙烯酸缩水甘油酯与油酸反应路线构建两亲性嵌段共聚物及其在药物递送中的应用研究

　　本研究针对两亲性嵌段共聚物合成中环氧化物与油酸易引发支化/交联的问题，探索了通过GMA与OA反应的高效合成路线。研究人员采用ATRP/RAFT聚合成功制备p(GMA-OA)-b-p(DMAEMA)，实现OA的高负载量（0.17 mg/mL）和pH/温度响应释放，为疏水性药物递送系统开发提供新策略。

　　

在生物医学领域，疏水性药物的高效递送始终是制剂研究的重大挑战。传统递送系统存在载药量低、释放可控性差等问题，特别是像齐墩果酸(OA)这类具有抗癌、抗炎活性的天然产物，其临床应用严重受限于水溶性差和生物利用度低。两亲性嵌段共聚物通过自组装形成的纳米胶束被视为理想解决方案，其中疏水段能够有效包载药物，亲水段则提供水溶性和稳定性。然而，在合成过程中，常用于构建疏水段的环氧化物（如甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)）与羧酸类物质（如油酸）的反应极易产生支化和交联副反应，导致分子结构不可控，最终影响纳米颗粒的组装行为和药物释放特性。

针对这一关键技术瓶颈，发表在《Reactive and Functional Polymers》上的这项研究系统评估了不同的反应路线，旨在开发一种简单、可规模化制备p(GMA-OA)-b-p(DMAEMA)两亲性嵌段共聚物的方法。研究人员巧妙地将合成策略分为两类：先制备甲基丙烯化油酸再聚合， versus 先聚合GMA再与油酸反应。结果表明，后者显著提高了合成效率，有效抑制了副反应。通过优化反应条件（采用DMSO溶剂和油酸过量），成功获得了结构明确的线性聚合物，为后续自组装和药物载释研究奠定了材料基础。

本研究主要采用原子转移自由基聚合(ATRP)和可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)两种活性聚合技术构建嵌段共聚物；利用傅里叶变换红外光谱(FTIR)监测化学反应进程；通过凝胶渗透色谱(GPC)分析分子量和分子量分布以评估支化/交联程度；采用扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)观察纳米颗粒的形貌和尺寸；通过体外释放实验研究pH和温度对药物释放行为的影响。

反应路线评估与聚合物合成

研究发现，直接合成甲基丙烯化油酸单体的路线存在严重问题，而采用后聚合改性策略——即先合成聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(pGMA)链段，再使其与油酸反应——显著提高了效率。关键优化条件包括使用DMSO作为溶剂和保持油酸相对环氧基团的化学计量过量，这有效抑制了分子间交联反应。FTIR光谱证实了环氧基团开环和酯键的形成，GPC色谱显示所得聚合物具有较窄的分子量分布(?≈1.2-1.3)，表明成功控制了支化程度。

嵌段共聚物的自组装行为

将合成的p(GMA-OA)-b-p(DMAEMA)置于水环境中，其能自发组装成规则球形胶束。TEM分析揭示这些纳米颗粒具有清晰的核壳结构，尺寸可达100 nm，外壳厚度约为5-8 nm。这种结构特征源于亲水段p(DMAEMA)（聚(2-（二甲氨基）乙基甲基丙烯酸酯）向外伸展形成外壳，而疏水的p(GMA-OA)链段向内折叠形成内核，为包载疏水性药物提供了理想场所。

药物负载与释放性能

载药实验表明，该胶束系统对齐墩果酸具有高负载能力，在水性颗粒分散体系中载药量可达0.17 mg/mL。释放研究揭示了独特的刺激响应行为：在中性pH环境下释放缓慢，表现出持续释放特性；而当环境pH降低（模拟肿瘤组织微酸环境）或温度升高时，释放速率显著加快。这种双重响应特性主要归因于p(DMAEMA)段的质子化效应和温度敏感性，使其在靶向递送领域具有重要应用价值。

该研究成功开发了一种可规模化合成结构明确的两亲性嵌段共聚物的高效路线，有效解决了环氧基与羧酸反应过程中的支化和交联问题。所制备的p(GMA-OA)-b-p(DMAEMA)材料能够自组装形成具有核壳结构的纳米胶束，实现对疏水性药物齐墩果酸的高效负载和pH/温度双重响应释放。这项研究不仅为两亲性嵌段共聚物的合成提供了重要方法论指导，更重要的是为开发新型智能药物递送系统奠定了材料基础，在癌症治疗和靶向给药领域展现出广阔的应用前景。