综述：早产儿益生菌补充与晚发型败血症预防的当前标准

　　本综述系统评估了益生菌在预防早产儿晚发型败血症（LOS）中的作用机制与临床证据，指出其虽能显著降低坏死性小肠结肠炎（NEC）和全因死亡率（RR 0.89, 95%CI 0.82-0.97），但对LOS的预防效果有限（低确定性证据）。文章强调益生菌安全性良好（菌血症风险<0.5%），但需关注产品污染和耐药性风险，呼吁进一步研究菌株筛选与实施策略。

　　

引言

益生菌补充是新生儿医学中应用最广泛却最具争议的干预措施之一。自20世纪80年代首次开展早产儿随机对照试验（RCT）以来，已有超过50项RCT和大量观察性研究发表，使其成为新生儿学中研究最深入的干预措施之一。尽管大多数研究聚焦于预防坏死性小肠结肠炎（NEC），但益生菌也可能改善喂养耐受性、减少晚发型败血症（LOS）和死亡率。然而，研究设计、菌种选择的异质性给meta分析带来挑战。世界卫生组织（WHO）、欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会（ESPGHAN）支持其使用，但美国儿科学会（AAP）等组织对最不成熟婴儿群体的常规使用持保留态度。

晚发型败血症（LOS）的诊断

LOS定义为生命48或72小时后血培养检出新生儿病原体，常需全身性感染证据（如生命体征变化或C反应蛋白/CRP升高）支持。诊断挑战包括血培养采血量不足、厌氧菌（如双歧杆菌）漏检等，导致LOS发生率存在中心差异性。LOS与NEC同样增加不良神经发育结局风险，其发生与早产程度、母乳喂养、中心静脉导管使用、抗生素暴露及共存疾病密切相关。

肠道微生物所致败血症的范式

LOS病原体（如凝固酶阴性葡萄球菌/CoNS、金黄色葡萄球菌）常定植于早产儿肠道。Tarr和Warner提出两种肠道源性败血症范式：（1）宿主因素（上皮完整性破坏、免疫功能降低）增加易感性；（2）特定菌株/克隆因固有侵袭力而致病。益生菌可能通过增强上皮屏障功能（如紧密连接蛋白claudins）、竞争性排除病原体、分泌抗菌化合物（如细菌素）、调节免疫（如T调节细胞）等机制减少LOS。其效果受母乳低聚糖（HMOs）等基质影响，例如长双歧杆菌婴儿亚种（Bifidobacterium infantis）在HMOs存在时增殖更佳。

益生菌减少败血症的作用机制

不同菌株通过多种机制发挥作用：携带ABC转运蛋白基因等遗传元件影响HMOs利用；产生短链脂肪酸、有机酸等抗菌代谢产物；强化肠道上皮紧密连接；促进sIgA分泌；调控树突细胞等免疫细胞功能。这些机制共同抑制病原体定植、侵袭和炎症反应。

meta分析、系统评价与RCT证据

目前仅6项RCT纳入超过400名早产儿，其中2项超过1000名。最大已发表RCT（英国PiPS试验，n=1315）使用短双歧杆菌BBG-001未显示NEC、LOS或死亡率差异。澳大利亚-新西兰ProPrems试验（n=1099）使用多菌株产品（婴儿双歧杆菌Bb-02、嗜热链球菌TH-4、乳双歧杆菌BB-12）显著降低NEC（2.0% vs 4.4%），但LOS无总体差异（13.1% vs 16.2%）。最新Cochrane系统评价（60项试验，11,156名婴儿）显示益生菌降低NEC和死亡率（中低确定性证据），对LOS影响微弱（RR 0.89, 95%CI 0.82-0.97）。网络meta分析提示不同菌株组合对NEC和死亡率效果各异，但均未一致降低LOS。值得注意的是，益生菌与乳铁蛋白联用可能显著降低LOS（RR 0.33, 95%CI 0.14-0.78）。

未发表的RCT：Connection试验

该试验纳入2158名早产儿，比较罗伊氏粘液乳杆菌DSM 17938（IBP-9414）与安慰剂。初步结果显示全因死亡率显著降低（6.2% vs 8.5%, p=0.04），但NEC发生率和达到全肠内喂养时间无显著差异，败血症率亦无变化。该结果提示益生菌可能通过多重机制获益，而非单一疾病预防。

观察性研究数据

德国NEO-KISS研究（10,890名婴儿）发现双菌株益生菌降低NEC、LOS和死亡率。加拿大新生儿网络（CNN）队列（18,793名婴儿）显示益生菌使用者全因死亡率显著降低（aOR 0.58），但NEC和LOS无差异。这些研究虽经倾向评分匹配处理，仍存在未测量混杂因素风险。一项纳入77,000名婴儿的meta分析汇总观察性数据，发现NEC、死亡率和LOS均显著降低。

极低出生体重儿（ELBW）

ELBW婴儿NEC和LOS风险最高。Deshmukh等的系统评价发现益生菌使总体LOS降低（9.5% vs 11%），但ELBW亚组无统计学意义（24.1% vs 30.9%, p=0.05）。效果部分归因于更快实现全肠内喂养（平均缩短1.23天）。CNN队列中ELBW婴儿LOS发生率为25%，益生菌未显获益，可能与菌株特异性有关。

真菌与病毒败血症

益生菌在动物模型中减少真菌败血症，临床试验显示其与制霉菌素预防真菌感染效果相当。但在真菌感染基线率已较低的NICU中，额外获益可能有限。病毒性感染（如巨细胞病毒）方面，证据较少，一项RCT提示益生菌或可减少呼吸道合胞病毒（rhinovirus）感染。

关键风险与成本

风险包括：益生菌所致败血症（发生率<0.5%）、促进抗菌药物耐药性（AMR）、产品污染、交叉定植（如PiPS试验中49%安慰剂组携带益生菌菌株）。经济成本差异大（每日5-100美元以上）。产品质量控制不足是重要隐患，某些商业产品中发现潜在致病菌污染（如口腔链球菌、尿肠球菌）。

益生菌所致败血症

罕见但明确，可能通过静脉导管污染或肠道易位发生。病例系列报告发生率达0.6%，多并发胃肠道并发症。2023年FDA警告一例早产儿因服用含长双歧杆菌婴儿亚种的MCT油制剂死亡，血培养菌株与产品匹配。强调需严格监管和临床评估。

产品污染所致败血症

2014年美国CDC报告一例婴儿因食用受米根霉（Rhizopus oryzae）污染的益生菌粉末死亡。研究揭示某些商业产品缺乏标称菌株，反而污染潜在病原菌（如粪肠球菌、乳酸乳球菌）。凸显生产工艺、运输储存环节的质量控制漏洞。

抗菌药物耐药性与耐药组

益生菌广泛应用可能影响耐药基因（ARGs）的携带与传播。挪威队列研究发现28%的ARGs位于可移动遗传元件（MGEs）上，但益生菌使用后ARGs载量反而降低。加拿大RCT显示非益生菌组ARGs更丰富，坦桑尼亚试验发现益生菌组ESBL定植率更低（18% vs 23%）。目前证据未显示益生菌显著加剧AMR，但需持续监测。

改善肠道健康与减少LOS的替代干预

其他策略包括后生元、HMOs、乳铁蛋白等。母乳喂养降低LOS和NEC风险，捐赠母乳（DHM）减少NEC但不影响LOS。值得注意的是，益生菌降低死亡率和NEC，DHM仅降低NEC，两者均未显著影响LOS，提示作用机制和疾病定义存在复杂性。

资源匮乏环境与LOS背景风险

多数益生菌RCT在高收入国家（HIC）进行，而LOS疾病负担在低收入和中等收入国家（LMIC）最重。LMIC背景差异包括：更高的宫内生长受限（IUGR）率、感染控制挑战、病原体谱差异、抗菌药物耐药性高发、肠外营养（PN）可及性低、诊断能力有限等。这些因素影响益生菌效果的外推性。

WHO PROPS试验

该双盲RCT将在LMIC（孟加拉国、埃塞俄比亚、肯尼亚、尼日利亚、巴基斯坦）招募14,000名早产儿（≥28周）或足月小样儿（SGA），比较婴儿长双歧杆菌+鼠李糖乳杆菌GG组合与安慰剂。主要终点为6月龄前全因死亡率，结果将显著影响全球实践。

结论

益生菌是降低早产儿死亡率和NEC的有效干预，但对LOS的预防作用有限且证据确定性低。效果受菌株特性、宿主因素、医院环境、母乳基质等多因素影响。安全性总体良好，但需警惕产品污染和耐药性风险。未来研究应聚焦菌株优化、实施策略和耐药性监测，以最大化获益并保障安全。