综述：支气管肺发育不良、肺动脉高压与新生儿胃食管反流：关联、因果关系，抑或两者皆非？

　　本综述深入探讨了早产儿常见并发症支气管肺发育不良（BPD）及其相关肺动脉高压（BPD-PH）与胃食管反流（GER）之间的复杂关系。作者系统回顾了现有证据，指出尽管BPD患儿更常被诊断胃食管反流病（GERD）并接受治疗，但当前研究并未支持GER是BPD或BPD-PH发病或进展的直接原因。文章强调了诊断技术的局限性（如pH-MII监测、胃蛋白酶检测），并警示抗反流干预（如经幽门喂养、药物）缺乏明确获益证据且可能带来风险。为临床实践提供了重要的循证视角。

　　

引言

支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia, BPD）是早产儿最常见且严重的并发症之一，约半数极早产婴儿会罹患此病。BPD是生长衰竭、心肺健康持续缺陷、神经发育损害及早期死亡的明确风险因素。肺动脉高压（Pulmonary Hypertension, PH）是BPD患儿中频繁出现的共病，尤其在肺病更严重的患儿中，其本身是延长机械通气、使用补充氧气、气管切开术、再入院和死亡的独立风险因素。BPD及其相关PH（BPD-PH）的发病机制是多因素的，尚未完全阐明，涉及正常肺泡和肺毛细血管生长受阻导致的肺发育改变、肺泡简化及微血管修剪。产前暴露于绒毛膜羊膜炎和宫内生长受限，以及产后机械通气、氧疗、感染和其他促炎刺激引起的肺损伤，都被认为是BPD和BPD-PH发展的促成因素。

胃食管反流（Gastroesophageal Reflux, GER）在早产儿中很常见，通常是一个良性过程。然而，被诊断为有临床意义的症状性GER的早产儿，往往经历更漫长、更复杂的住院治疗，并产生更高的医疗成本。与未患BPD的婴儿相比，BPD患儿被诊断胃食管反流病（Gastroesophageal Reflux Disease, GERD）或接受针对GER的治疗干预的可能性高出两到四倍。观察性研究和临床试验的证据表明，GER可能促成或加剧多种与BPD临床表现相似的慢性儿科和成人呼吸系统疾病。然而，GER或其相关的消化气道并发症（如微吸入）是否直接影响BPD或BPD-PH的发生或发展，仍不确定且存在争议。

GER的生理学

胃食管反流是一种常见的生理过程，胃内液体和其他内容物逆行流入食管。早产儿和足月儿GER的主要潜在机制是短暂性下食管括约肌松弛（Transient Lower Esophageal Sphincter Relaxation, TLESR）。TLESR是一种与吞咽无关的反射性下食管括约肌压力突然下降至等于或低于胃内压的水平。TLESR自发发生，在餐后早期最为普遍，以允许胃排气。病理性GER或GERD与良性GER的区别在于，反流引起了困扰的症状或体征，损害了健康或器官功能，包括食管外结构如肺和呼吸道。值得注意的是，患有和未患GERD的婴儿可能具有相似的TLESR发生率；然而，GERD患儿在TLESR事件期间经历更频繁的反流发作，尤其是酸性反流。下食管括约肌（Lower Esophageal Sphincter, LES）松弛的其他触发因素包括吞咽、胃扩张、腹内压增加和呼吸窘迫。食管和LES较短、餐后食管动力降低、胃容量小和频繁液体喂养等因素可进一步 predispose 婴儿发生GER。尽管证据有限，一些患有新兴或已确诊BPD的婴儿可能因留置喂养管导致下食管括约肌功能受损、长时间仰卧位、呼吸努力增加以及气流阻塞、支气管痉挛和施加的正压通气导致的腹内压升高而更容易发生GER。

调查数据显示，喂养后频繁反流的婴儿比例在出生后增加，直到约出生后2至4个月龄，然后在此后的第一年内逐渐下降，到出生后12个月时患病率约为5%。在一些BPD儿童中，临床观察到的反流下降可能会延迟。

诊断测试

有多种诊断方式可用于评估婴儿的GER，但每种都有局限性，特别是难以可靠地区分有临床意义的GER与良性的生理性GER。结合食管pH和多通道腔内阻抗（pH-Multichannel Intraluminal Impedance, pH-MII）监测目前被认为是量化婴儿和老年患者GER存在和严重程度的金标准。MII通过测量沿食管导管等距放置的电极之间电阻抗的变化来跟踪食管中液体、固体和空气的运动。MII区分食管内容物的顺行（吞咽）和逆行（反流）运动，并测量食管反流暴露的高度和持续时间。当与远端锑电极的pH监测结合时，pH-MII可全面评估反流事件，包括酸性（pH<4）、弱酸性（pH 4–7）、碱性（pH >7）和仅pH事件（在下食管检测到酸性pH但无相应的阻抗变化）。尽管有这些优点，pH-MII监测不能测量与GER相关的肺吸入，并且缺乏婴儿pH-MII测试值的验证正常范围。此外，术前的食管pH-MII测试不能可靠预测GERD儿童胃底折叠术后的结局，表明该诊断测试可能无法最佳地识别治疗候选人。在MII技术出现之前，使用食管单独pH监测来评估GER。这种方法在早产儿中特别不可靠，因为该人群中的大多数GER发作的pH>4。

胃食管闪烁扫描（“牛奶扫描”）是一种核医学研究，将少量放射性示踪剂混合到牛奶或配方奶中，并通过伽马相机检测。该技术可以识别GER、肺吸入和胃排空延迟。相比之下，上胃肠道（GI）系列使用荧光透视跟踪引入胃或食管的钡剂或水溶性造影剂的通道。对于检测肺吸入，闪烁扫描通常被认为比上GI系列更可靠。然而，与食管pH-MII监测相比，这两种方式在量化GER方面的敏感性（排除疾病的能力）有限。此外，它们仅提供单时间点评估，如果需要显著的位置 manipulation，可能会产生 biased 结果，因为这可能不能反映婴儿通常的生理状态。

喉镜和支气管镜检查经常用于评估在三级新生儿重症监护室和儿童医院接受护理的高级别BPD婴儿的气道。诸如红斑和炎症等发现通常被临床医生归因于GER，但喉镜检查结果与食管pH-MII测试的客观比较显示两种方式之间相关性差。这些结果表明，不应依赖气道检查，特别是单独进行时，来诊断GERD。

几种胃食管反流（GER）和十二指肠胃食管反流（Duodenogastroesophageal Reflux, DGER）的生物标志物，包括在唾液、气管内吸出物或支气管肺泡灌洗（Bronchoalveolar Lavage, BAL）液中检测到的胃蛋白酶、胆汁酸和脂质 laden 巨噬细胞，已被研究作为识别GER气道消化并发症的潜在诊断工具。胃蛋白酶由胃主细胞合成为酶原胃蛋白酶原，并在暴露于胃中的酸性环境后激活。胃蛋白酶是消化系统中的关键蛋白水解酶，被认为在确诊的食管外反流病病例中起促成作用。对儿童和成人的研究表明，胃蛋白酶经常可在肺液样本中检测到，然而其与食管pH-MII测试相比的敏感性不一致，限制了其作为GER生物标志物的可靠性。在肺液显微镜下通过存在细胞质脂质颗粒识别的脂质 laden 肺泡巨噬细胞同样被证明与pH-MII发现相关性差，即使在有临床显著GER的患者中也是如此。胆汁酸在唾液或呼吸道液体中的存在已被研究作为DGER的潜在指标。在一项针对儿科肺移植患者和有呼吸道症状的非移植患者的研究中，98%的BAL样本中检测到胆汁，表明其单独存在不足以诊断有症状的DGER或吸入。然而，肺液中较高的胆汁酸浓度可能有助于识别有不良肺结局风险的 symptomatic 患者。需要进一步的研究来阐明该生物标志物在婴儿中的诊断价值。

GER相关呼吸系统疾病的拟议机制

至少有三种病理生理机制被提出来解释GER与肺病之间的潜在关系。第一种，吸入理论，涉及胃和肠道内容物微吸入对气道和肺的直接损伤。第二种，反射理论，涉及由位于远端食管的刺激受体触发的迷走神经介导的支气管痉挛和气道的 hyperresponsiveness。最后，神经源性理论提出，食管神经感觉受体的激活导致肺内促炎神经肽的释放，包括P物质和神经激肽A。重要的是，反射和神经源性机制都可在没有胃肠道内容物直接吸入肺部的情况下产生GER相关的呼吸症状并损害肺功能。尽管吸入被认为是GER可能对婴儿肺病产生不利影响的主要途径，但这三种机制都可能 conceivably 促成BPD的呼吸系统发病率。

GER是否促成BPD或BPD-PH的发展？

进行GER或吸入诊断测试的研究结果

判定GER与BPD发展之间的关系因GER诊断方法的异质性以及（如果进行）评估进行的时间而复杂化。在许多现有研究中，正式的GER或其并发症测试是在约36周孕后龄（Postmenstrual Age, PMA）进行或接近此时，这与正式诊断BPD的时间点相同。这使得难以建立暴露-结局的时间性。Yu等人最近的一项荟萃分析使用来自7项观察性研究的数据汇总检查了GER与BPD之间的关联，这些研究共包括19823名婴儿，其中11.9%被诊断为GER，14.5%被诊断为BPD。GER的诊断标准在各研究之间不同，包括食管pH监测、GERD诊断计费代码的存在以及抗反流疗法的使用。BPD被诊断为在出生后28天或36周PMA时使用补充氧气，具体取决于研究。当合并所有7项研究的数据时，GER与BPD无显著关联，尽管相对风险（RR）表明诊断为GER的婴儿BPD可能增加（RR 1.35, 95% CI 0.91–2.01）。纳入荟萃分析的最大研究是一项回顾性评估，来自儿科健康信息系统（Pediatric Health Information System, PHIS）数据库的335家独立美国儿童医院收治的18567名早产儿的ICD-9诊断代码数据。诊断为BPD的婴儿（n = 2278）被诊断为GERD的可能性是整个研究队列的两倍多（23.6% vs 10.3%）。在多变量模型中，BPD与GERD诊断的几率增加3倍以上相关（比值比 3.37, 95% CI 3.01–3.77）。然而，该研究中GERD诊断相对于BPD的时间不明确，也未指定正式GER测试的程度。相比之下，使用客观食管pH监测的研究汇总数据显示GER与BPD之间没有关系（4项研究，RR 0.88, 95% CI 0.71–1.05）。其他在约36周PMA时使用结合食管pH-MII监测而非单独pH测试的研究也未显示GER与BPD之间存在显著关系。尽管如此，已显示BPD婴儿在pH-MII测试中表现出较低的中位基线食管阻抗值，这是食管粘膜完整性和慢性GER导致食管炎风险的 proposed 间接标志物。

使用 proposed 微吸入生物标志物的研究也产生了 conflicting 结果。在一项前瞻性单中心研究中，对59名接受有创机械通气的早产儿，Farhath等人在出生后头28天内定期收集的256份气管吸出物样本中，91%（234份）检测到可测量的胃蛋白酶水平。随后被诊断为BPD的婴儿与未患BPD的婴儿相比，归一化以考虑收集过程中可变稀释的总蛋白质含量的平均胃蛋白酶浓度显著更高。发展为严重BPD与中度BPD的婴儿相比，胃蛋白酶水平也显著更高。当分析限于出生后头7天内收集的气管吸出物样本时， elevated 胃蛋白酶水平仍然与36周PMA时BPD的发展以及死亡或BPD的复合结局相关。相比之下，Garland等人报告，在出生后第一个月内接受气管内采样的66名 ventilated 早产儿中，仅53%（35名）检测到胃蛋白酶水平，并且未发现胃蛋白酶的存在与后期BPD发展有显著关联。值得注意的是，Garland等人未评估胃蛋白酶浓度。由于胃蛋白酶作为早产儿GER相关吸入生物标志物的可靠性不确定，应谨慎解释这些研究的结果。

针对GER治疗的干预性研究结果

经幽门或幽门后管饲是旨在减少与GER相关的消化气道并发症的常见干预措施。通过绕过胃并将营养直接输送到小肠，经幽门喂养减少了可用于反流到食管的胃液量。比较危重成人胃喂养与经幽门喂养的随机临床试验的荟萃分析表明，经幽门喂养显著降低了发生呼吸机相关性肺炎的风险。在早产儿中，观察性研究报告了从胃喂养转变为经幽门管饲后，心动过缓和呼吸暂停发作减少，以及FiO₂和氧合 measures 的改善。

一项对368名极低出生体重婴儿的单中心回顾性研究发现，与继续胃喂养相比，早期转变为经幽门喂养与死亡或BPD复合结局的风险降低相关（58% vs 67%；调整后比值比 0.6, 95% CI 0.3–0.9）。两组之间不良胃肠道结局的发生率没有差异。在2024年发表的一项小型随机临床试验中观察到类似发现，该试验涉及39名接受有创通气且已达到胃喂养量≥50 mL/kg/天的极早产婴儿。随机继续胃喂养的婴儿更可能经历呼吸恶化，定义为通气指数 >0.1 或 FiO₂>0.6 超过8小时（42% vs 0%, p = 0.00）。36周PMA时的BPD发生率在胃喂养组也较高，尽管该差异无统计学意义（37% vs 15%, p = 0.16）。然而，经幽门组发生1期坏死性小肠结肠炎的风险有可能 albeit 不显著地增加（15% vs. 5%, p = 0.61）。1970年代和80年代的随机临床试验同样提出担忧，即早期经幽门喂养可能增加早产儿胃肠道紊乱的风险（RR 1.48, 95% 1.05–2.09）。不幸的是，这些先前的研究并未一致报告呼吸结局数据。

总的来说，现有证据支持这样的假设：对于已经耐受至少部分胃管饲的婴儿，早期转变为经幽门喂养可能会改善一些短期心呼吸结局，并可能降低BPD风险。然而，该策略的安全性和有效性尚未在足够有力的临床试验中得到充分评估，并且现有研究均未阐明经幽门喂养的任何潜在益处是否由GER和/或肺微吸入的减少所介导。

抗反流药物，包括酸抑制剂，以及在较小程度上的促动力药，经常被开给被认为有症状性GER的早产儿。没有临床试验专门评估这些药物是否影响发生BPD的风险。现有研究表明，它们在减少早产儿的心呼吸事件、呕吐、窒息或其他认为与GER相关的行为方面无效。此外，这些药物与不良结局相关，除了确诊患有严重GERD的婴儿外，不建议在早产儿中使用。

小结

评估GER与BPD发展之间关联的研究产生了 conflicting 和不确定的结果。虽然流行病学数据显示BPD婴儿更常被诊断为GERD，但使用客观食管监测量化GER的研究并未证明BPD与测量的反流 profile 之间存在显著关联。同样，关于气管内胃蛋白酶水平是否预测BPD风险的研究得出了不一致的发现，并且该生物标志物的诊断可靠性仍然不确定。在一些研究中，早期经幽门喂养与短期呼吸结局的改善和BPD风险的可能降低相关，但其真正的安全性和有效性以及对GER的影响尚未充分确定。检索现有文献未发现任何专门研究早期GER是否与BPD-PH发展相关的研究。

GER是否会加剧已确诊的BPD或BPD-PH中的心肺疾病？

与未患BPD的婴儿相比，BPD婴儿在出院前后更常被诊断为GERD并接受抗反流治疗。气道疾病的存在，如BPD婴儿中的声门下狭窄或气管支气管软化，与并发GERD诊断的可能性增加独立相关。专家指南将GERD确定为早产儿BPD慢性呼吸衰竭的潜在促成因素，并建议将“评估慢性反流和吸入”作为BPD-PH婴儿肺功能障碍的可能病因。尽管存在这些观察到的关联和建议，GER对BPD心肺疾病的真实影响仍不确定。

进行GER或吸入诊断测试的研究结果

如第1.5.1节所述，多项在约36周PMA时进行食管pH或pH-MII监测的研究发现，诊断为BPD的早产儿与未患BPD的早产儿之间的反流 profile 没有差异。类似地，一项两中心回顾性研究比较了375名患有BPD的极低出生体重婴儿与345名孕龄匹配的对照组，显示GER阳性诊断测试（通过食管pH监测、上GI系列或气管吸出物中存在脂质 laden 巨噬细胞定义）的频率无显著差异（80% vs 64%；OR 2.3, 95% CI 0.6–9.2）。诊断测试中存在GER也与BPD婴儿在1岁校正年龄时的生长延迟或异常神经发育无关。

相比之下，一项多中心研究对131名BPD婴儿在约36周PMA时和再次在17至18个月校正年龄时进行了24小时食管pH-MII监测，发现具有 prominent 酸性GER和那些具有DGER（使用结合胃钠含量和pH-MII测试结果诊断）的婴儿经历晚期呼吸并发症（定义为使用家庭呼吸支持或呼吸药物、无已知感染的咳嗽和医院再入院）的可能性显著高于不符合病理性GER标准的婴儿。类似地，一项对9名在40-70周PMA时接受pH-MII测试的慢性肺病婴儿（8名出生极早产）的研究发现，具有 prolonged bolus 清除时间或延伸至近端食管的酸性反流发作通常与异常呼吸体征或行为变化相关，而其他反流发作则不然。在吞咽困难的新生儿中报道了类似结果。一项针对慢性咳嗽或喘息儿童的前瞻性横断面研究表明，pH-MII监测上的全柱反流发作与通过BAL诊断的肺部感染显著相关。总的来说，这些研究表明，特定的反流 profile，尤其是那些反流事件到达近端食管或具有延迟食管清除的 profile，可能更 likely 在患有BPD的婴儿和儿童中引起消化气道并发症。然而，这些结果并未在所有研究中一致观察到，强调需要进一步研究不同的GER表型是否促成BPD中持续的肺病。

针对GER治疗的干预性研究结果

胃底折叠术、经幽门喂养和抗反流药物常用于BPD婴儿，尽管各中心之间的实践差异很大。尽管它们频繁使用，但很少有客观证据支持这些干预措施在改善已确诊BPD或BPD-PH婴儿的心呼吸结局方面的安全性和有效性。在一项对45名患有BPD的极早产儿进行24小时食管pH-MII监测的前瞻性观察研究中，临床处方的经幽门喂养与胃喂养相比， associated with 更少的GER发作（中位数16次，IQR 5–41 vs 40次，IQR 19–60；p = 0.07），尽管差异未达到统计学显著性，以及近端食管暴露于反流的时间更短（中位暴露时间 0.1 min, IQR 0.005–0.6 vs. 0.77 min, IQR 0.16–1.8；p = 0.045）。然而，当反流发作发生时，接受经幽门喂养的婴儿比接受胃喂养的婴儿更 likely 是酸性的（中位数 91%, IQR 70–100 vs 31%, IQR 16–54, p < 0.001）。虽然不确定，但这些发现表明，经幽门喂养的净风险和益处可能至少部分取决于这种喂养方式如何改变个体婴儿中GER的频率和类型。

支持这一观点的是，一项小系列的N-of-1交叉试验比较了15名已确诊严重BPD的早产儿交替4天期的胃和经幽门喂养，显示对于间歇性低氧血症的主要结局，治疗效果存在显著的异质性。一些婴儿在经幽门喂养期间经历了更多的低氧血症，而其他婴儿则没有差异。没有参与者在经幽门喂养期间表现出氧饱和度稳定性的改善。对BPD协作登记处多中心收集的1039名BPD婴儿数据的回顾性分析发现，在36至50周PMA之间的特定记录时间点，经幽门喂养与胃喂养相比，与气管切开术和胃造口术放置的风险增加以及住院时间延长相关，即使在调整了可用的呼吸疾病严重程度指标后也是如此。值得注意的是，作者警告说，未测量的混杂因素可能影响了研究结果，并且随附的致编辑信重申了作者呼吁进行一项前瞻性随机试验，比较经幽门和胃喂养在患有BPD和疑似症状性GER或不能耐受推注胃喂养的婴儿中的效果。在此类数据可用之前，哪些已确诊BPD的婴儿可能受益于经幽门喂养，哪些可能受到伤害，很可能仍然不清楚。

几个病例系列检查了因疑似或确诊GER而接受胃底折叠术的BPD婴儿的短期结局。这些非对照研究表明，抗反流手术可能与吸入氧气暴露和其他急性呼吸生理学 measures 的 modest temporal 改善相关。相比之下，一项单中心倾向评分匹配队列研究比较了18名接受Nissen胃底折叠术的2-3级BPD婴儿与30名匹配的未治疗对照组，发现抗反流手术与脱离呼吸支持所需时间可能增加、总住院时间以及出院后1年内再入院风险相关。GER的手术治疗也与严重BPD婴儿 later 气管造口术拔管年龄相关。

小结

BPD婴儿比未患BPD的早产儿更可能被诊断为症状性GER并接受治疗GER的治疗干预。然而，客观数据并未一致证明BPD婴儿与未患BPD婴儿之间的反流 profile 存在差异，并且目前尚不清楚治疗GER是否能改善BPD或BPD-PH的结局。

结论

GER是一种常见的、通常是良性的生理现象，至少周期性地发生在大多数早产儿中。发生BPD的婴儿比未患BPD的婴儿更常被诊断为GERD，并且更可能接受针对GER的治疗干预。尽管存在这些关联，并且有证据表明GER可能在其他慢性呼吸系统疾病中起致病作用，但当前数据不支持GER与早产儿BPD或BPD-PH的发生或进展之间存在直接的因果关系。GER可能在某些个体病例中促成呼吸系统发病率，特别是在有吸入记录或当 episodic 心呼吸不稳定与测量的GER事件客观相关时。然而，人群水平的数据未能证明反流是BPD发病机制的关键驱动因素。抗反流疗法在患有或有BPD风险的早产儿中的安全性和有效性尚未得到充分证实。尽管如此，有限的现有观察性和试验数据并未一致证明这些干预措施能改善结局，并且一些疗法可能带来显著风险，应谨慎和 sparingly 使用。未来的研究应优先考虑客观的诊断方法、机制研究