综述：软骨细胞程序性死亡间的交互作用——骨关节炎的一种分子机制

　　本综述系统探讨了程序性细胞死亡（PCD）在骨关节炎（OA）中的关键作用，聚焦凋亡（Apoptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）、自噬（Autophagy）及新近发现的NETosis、焦亡（Pyroptosis）、铁死亡（Ferroptosis）和铜死亡（Cuproptosis）等多种形式的交互调控网络，揭示了它们在软骨细胞、滑膜细胞中的分子机制（如CASP8、GSH/GPX4、RIPK3等关键靶点），为开发多靶点联合治疗策略提供了重要理论依据。

　　

结构性和生物力学变化与OA软骨

关节软骨作为高度特化的结缔组织，其功能依赖于独特的细胞外基质（ECM）结构，主要由II型胶原纤维网络和富含聚集蛋白聚糖的基质构成。胶原网络提供抗张强度，而带负电荷的蛋白聚糖通过渗透性吸水提供抗压能力和组织弹性。在膝骨关节炎（KOA）早期，软骨病变始于ECM稳态失衡。蛋白降解酶（如金属蛋白酶）的活性增强，导致胶原网络和蛋白聚糖的降解，进而引起软骨软化、纤维化和裂隙形成。这些结构性改变进一步削弱软骨的生物力学性能，加速关节空间狭窄和功能丧失。

凋亡与膝骨关节炎

凋亡是最早被识别的程序性细胞死亡形式，通过三条主要通路介导细胞死亡：基于CASP8的外在通路、内质网应激通路和基于CASP9的内在通路（线粒体通路）。内在通路的触发因素包括辐射、化疗药物、紫外线、复制错误等，导致线粒体膜电位丧失和细胞色素C释放，激活CASP9和下游效应子CASP3，最终引起DNA断裂和细胞分解。在KOA中，凋亡被证实是软骨细胞丢失的关键机制，炎症微环境中的细胞因子（如IL-1β、TNF-α）可激活凋亡通路，加剧软骨退化。

焦亡与骨关节炎

与凋亡不同，焦亡是由炎症小体和Gasdermin蛋白介导的程序性坏死形式。CASP家族蛋白（如CASP1、CASP4、CASP5）的活化导致Gasdermin蛋白切割并易位至细胞膜形成孔道，引起细胞肿胀、胞质外流和细胞膜破裂，释放IL-1β、IL-18等炎症介质。在OA中，焦亡通过NLRP3炎症小体通路被激活，与软骨细胞死亡和滑膜炎密切相关，形成正反馈循环，放大炎症反应并加速疾病进展。

讨论

KOA作为一种多因素复杂疾病，其治疗面临巨大挑战。近年来，铁死亡、铜死亡和焦亡等新型PCD通路的发现为治疗提供了新方向。铁死亡是由铁依赖性脂质活性氧（ROS）积累引起的细胞死亡，受GSH/GPX4通路调控；铜死亡则由线粒体内铜离子特异性积累触发。这些通路共享上游触发因素（如ROS、金属离子）和关键分子节点（如CASP8、RIPK3），形成交叉调控网络，在OA炎症微环境中协同放大下游效应，导致软骨基质降解和疾病进展。针对多死亡通路的联合干预策略，可能突破现有治疗瓶颈。

结论

OA中软骨细胞死亡涉及多种PCD机制，以炎症和ROS介导的死亡通路尤为突出。铁死亡和铜死亡的发现是细胞死亡机制研究的重要转折点，焦亡、铁死亡和铜死亡等新型PCD为OA治疗提供了新靶点。尽管不同PCD形式各有特点，但它们共享共同的调控分子和通路，形成复杂的交互网络。未来研究需进一步整合多组学数据和体内外模型，验证关键靶点，推动多模式联合治疗策略的临床转化。

伦理批准与参与同意

不适用。

资金声明

无。

出版同意

不适用。

作者贡献声明

Kehui Hu：审阅与编辑、验证、概念化；Yangan Li：资源；Xiaoqian Jiang：资源；Huiqin Min：方法论；Lianlin Zeng：审阅与编辑、验证；Kun Zhang：初稿撰写。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。