综述：病毒传播的细胞间高速公路：母胎界面上的隧道纳米管和细胞外囊泡

　　本综述深入探讨了隧道纳米管（TNTs）和细胞外囊泡（EVs）这两种新兴的细胞间通讯机制，如何被病毒（如ZIKV、CMV等）劫持，以介导其在母胎界面的传播、免疫逃逸和胎盘稳态破坏，为理解妊娠期病毒感染机制提供了新视角。

　　

Introduction

胎盘是一个由胎儿衍生的器官，在妊娠期间促进母体与胎儿之间的营养、气体和废物产品的交换。此外，胎盘充当物理和免疫屏障，保护胎儿免受病原体侵害。然而，一些病毒，包括风疹、巨细胞病毒（CMV）、单纯疱疹病毒（HSV）、寨卡病毒（ZIKV）、HIV、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）、乙型肝炎病毒（HBV）以及其他病原体如弓形虫和梅毒螺旋体，可以突破胎盘防御，进入胎儿循环，导致妊娠并发症和不良胎儿结局。为了穿越胎盘，病毒采用多种途径，包括受体介导的进入、免疫细胞“特洛伊木马”式进入、通过被破坏的紧密连接的旁细胞进入、转胞吞作用以及其他途径。本综述重点介绍了两种新兴的病毒途径，即隧道纳米管（TNTs）和细胞外囊泡（EVs），病毒利用这些途径来进入、持续存在于和/或破坏胎盘稳态。

人胎盘源自滋养外胚层，由锚定绒毛和漂浮绒毛组成。这些绒毛内衬两层滋养细胞：内层的单核细胞滋养细胞（CTBs）和外层的多核细胞滋养细胞，后者分化为合体滋养细胞（STBs）。在锚定绒毛的尖端，CTBs还分化为绒毛外滋养细胞（EVTs），侵入母体子宫内膜并重塑螺旋动脉。锚定绒毛中的胎盘细胞与母体子宫内膜直接接触，而漂浮绒毛中的细胞则与在绒毛间隙循环的母体免疫细胞相互作用。

胎盘细胞与母体子宫内膜和免疫细胞之间的通讯对于建立和维持健康妊娠至关重要。TNTs和EVs最近已成为关键的细胞间通讯途径，能够通过分泌信号或直接的细胞间接触实现生物分子的交换。关于胎盘TNTs的描述正在文献中出现，而EVs在调节母胎界面免疫反应中的作用日益得到认可。在病毒感染期间，TNTs和EVs都可能被劫持，以促进病毒传播、逃避免疫监视和调节宿主反应。本综述将重点关注被病毒劫持的TNTs或EVs在母胎界面感染和免疫调节过程中的作用。我们将重点介绍已知能穿越母胎界面的病毒，如ZIKV、HIV、CMV、HSV、LCMV和HBV，以及那些感染胎盘但很少垂直传播的病毒，包括严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）和呼吸道合胞病毒（RSV）。

Tunneling nanotubes

TNTs是特殊的基于肌动蛋白的细胞突起，桥接细胞间的细胞质连续性。它们已在癌症中被描述，例如乳腺癌、卵巢癌、肺癌和神经母细胞瘤，促进线粒体和致癌信号的转移，有助于肿瘤细胞存活和对癌症治疗的抵抗。在母胎界面，TNTs直到最近才在人类胎盘中被识别，其作用才刚刚开始被理解。TNTs能够在细胞之间实现膜和细胞质的连续性，允许包括病毒在内的各种货物转移。

研究表明，诸如ZIKV和CMV等病毒可以利用TNTs在胎盘细胞之间传播。例如，在人类胎盘类器官和绒毛外植体模型中，ZIKV感染诱导了TNT的形成，这些TNT促进了病毒颗粒在细胞之间的转移，绕过了细胞外环境。这种转移机制被认为有助于病毒逃避中和抗体，并为病毒提供了一种有效的传播途径，同时最小化暴露于宿主免疫防御系统。此外，TNTs还被证明可以转移线粒体等细胞器，这可能改变细胞代谢并有利于病毒复制。

Extracellular vesicles

另一种研究更深入的病毒转移机制涉及EVs，即膜结合囊泡，运输蛋白质、脂质和核酸等生物分子，促进跨不同组织的自分泌、旁分泌和内分泌信号传导。EVs通常按其起源分类：外泌体（30–150 nm），在多泡体内形成；微泡（50–1000 nm），从质膜出芽形成；以及凋亡小体（50–5000 nm），在程序性细胞死亡过程中释放。

病毒，包括HIV、CMV和HBV，可以利用EVs进行传播和免疫调节。病毒可以将病毒颗粒、蛋白质或核酸包装到EVs中，从而有效地将它们递送到靶细胞，同时逃避抗体介导的中和作用。例如，HIV已被证明将病毒RNA和蛋白质包装到外泌体中，这些外泌体可以被邻近细胞吸收，导致感染。在母胎界面，源自病毒感染胎盘细胞的EVs可以携带病毒货物并调节母体免疫反应。它们可以递送免疫抑制分子，如细胞因子或非编码RNA，从而创造一个有利于病毒持久性的耐受环境。此外，EVs可以促进病毒在胎盘内的传播，并可能有助于穿越胎盘屏障到达胎儿。

Conclusion

TNTs和EVs是关键细胞间通讯机制，病毒劫持它们用于细胞间传播、逃避宿主防御和免疫调节。虽然EVs的作用已得到充分表征，证明了它们在携带病毒货物、调节免疫反应和培养亲病毒环境中的作用，但TNTs在病毒发病机制中的贡献才刚刚开始被阐明。TNTs是免疫逃避和病毒传播的关键机制，包括在母胎界面。需要进一步的研究来充分了解这些途径在妊娠期病毒感染背景下的机制和影响。针对TNTs和EVs的干预措施可能为预防先天性病毒感染和改善胎儿结局提供新的治疗策略。