利司扑兰（Risdiplam）在成人5q型脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）真实世界研究中的疗效与安全性：一项全国性多中心观察性队列研究

　　为解决成人5q型脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）患者缺乏有效治疗证据的问题，研究人员开展了一项全国性多中心观察性队列研究，评估口服SMN2剪接修饰剂利司扑兰（Risdiplam）在未治疗成人患者中的疗效与安全性。结果显示，治疗后患者Hammersmith运动功能扩展量表（HFMSE）和修订上肢模块（RULM）评分显著改善，63.9%的患者在18个月时达到临床有意义改善。该研究填补了成人SMA治疗证据空白，支持利司扑兰作为成人5q-SMA的有效治疗选择。

　　

在神经肌肉疾病领域，脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）一直是一个令人关注的遗传性运动神经元疾病。这种疾病主要由SMN1基因的纯合缺失或致病性点突变引起，导致生存运动神经元（SMN）蛋白缺乏，进而引发脊髓和脑干运动神经元的退化。患者表现为进行性肌无力和肌肉萎缩，最终可能导致四肢瘫痪、吞咽和呼吸困难。疾病的严重程度与SMN2基因的拷贝数密切相关，SMN2拷贝数越高，产生的功能性SMN蛋白越多，表型越轻。

尽管针对SMA的治疗取得了显著进展，特别是nusinersen和risdiplam等疾病修饰疗法的批准，但成人患者的治疗证据仍然有限。利司扑兰（Risdiplam）作为一种口服的SMN2剪接修饰剂，能够促进SMN2基因外显子7的包含，增加功能性SMN蛋白的水平。然而，之前的临床试验主要关注儿童和青少年患者，成人数据稀缺且结果不一致。例如，关键的SUNFISH试验仅包括14名18-25岁的成人患者，而JEWELFISH试验则只纳入此前接受过治疗的患者，这使得评估利司扑兰在未治疗成人患者中的疗效变得困难。

奥地利的情况为开展这项研究提供了独特机会。由于nusinersen在成人中的报销问题，许多患者直到2020-2021年才开始治疗，而此时利司扑兰即将获批。这使得大量未治疗的成人患者开始使用利司扑兰，为研究人员提供了一个理想的人群来评估其疗效和安全性。

为了填补这一证据空白，研究人员开展了一项全国性、多中心观察性队列研究，旨在评估利司扑兰在未治疗成人5q-SMA患者中的疗效和安全性。研究结果发表在《eClinicalMedicine》上，为临床实践提供了重要的真实世界证据。

研究采用了多中心观察性队列设计，纳入奥地利八个神经肌肉中心的患者。主要评估指标包括Hammersmith运动功能扩展量表（HFMSE）、修订上肢模块（RULM）、肌萎缩侧索硬化功能评定量表修订版（ALSFRS-R）和6分钟步行测试（6MWT）的变化。数据分析采用Wilcoxon符号秩检验和线性混合模型等方法。

研究结果

患者特征

研究共筛查了128名成人5q-SMA患者，最终57名患者符合纳入标准。中位年龄为35.7岁，中位病程为29.6年。大多数患者为SMA II型（40.4%）或III型（47.4%），54.4%的患者有3个SMN2拷贝。非 ambulant 患者占77.2%。

主要结果

HFMSE评分从基线到T4（≥18个月）的平均变化为+1.73分（95% CI 0.49-2.97, p=0.0049），显示出统计学上的显著改善。RULM评分的改善更为明显，从T1到T4的平均变化从+1.67分增加到+2.76分（p<0.0001）。在T4时，63.9%的患者在HFMSE和/或RULM方面达到临床有意义的改善。

次要结果

ALSFRS-R评分也显示出随时间改善的趋势，T4时的平均变化为+1.36分（p=0.0076）。6MWT因样本量小难以得出明确结论，但所有时间点都观察到步行距离的改善。

亚组分析

探索性亚组分析显示，基线功能状态较好的患者改善更明显。SMA III/IV型患者在T4时HFMSE平均改善+2.50分，而I/II型患者仅改善+0.50分。无脊柱手术史的患者改善也更明显（+2.46分 vs +1.14分）。

安全性

利司扑兰总体耐受性良好，14.0%的患者报告了不良事件，主要为轻度且非特异性，包括皮肤敏感或干燥、胃肠道症状等。无治疗相关停药事件。

讨论与意义

这项研究是迄今为止评估利司扑兰在未治疗成人5q-SMA患者中疗效的最大规模观察性研究。结果表明，利司扑兰治疗与大多数患者运动功能的持续改善相关，且改善轨迹在整个观察期内保持稳定上升趋势。

研究结果与先前有限的数据形成对比。早期的案例系列和小型单中心研究因方法学限制和样本量小而得出不一致的结果。SUNFISH试验的成人亚组数据虽然有限，但其开放标签扩展研究的结果与本研究相似，支持了利司扑兰在成人中的疗效。

本研究的主要优势包括全国性多中心设计、未治疗人群、标准化评估和延长观察期。这些特点确保了研究结果的广泛适用性和可靠性。然而，研究也存在一些局限性，如观察性设计缺乏对照组、某些亚组样本量小以及HFMSE和RULM量表的天地效应等。

尽管存在这些限制，本研究提供了强有力的真实世界证据，支持利司扑兰在成人5q-SMA患者中的疗效和安全性。研究发现表明，利司扑兰治疗与 statistically significant 和 clinically meaningful 运动功能改善相关，特别是在治疗18个月及以上时。

这些发现对临床实践具有重要意义：首先，它们填补了成人SMA治疗的关键证据空白；其次，支持利司扑兰作为成人5q-SMA的有效治疗选择；最后，为临床医生和患者提供了关于治疗预期结果的宝贵信息。

未来研究应关注长期结果、治疗反应预测因子的阐明以及利司扑兰对非运动症状的影响。此外，比较利司扑兰和nusinersen的研究对于确定不同SMA亚群的最合适治疗方法至关重要。

总之，这项全国性多中心观察性研究为利司扑兰在成人5q-SMA患者中的疗效和安全性提供了强有力的真实世界证据，支持其作为这一服务不足人群的有效治疗选择。