利司扑兰在成人5q相关脊髓性肌萎缩中的疗效与安全性：奥地利全国性观察性队列研究

　　本研究针对成人5q-SMA（5q-associated Spinal Muscular Atrophy）患者缺乏利司扑兰（risdiplam）真实世界疗效数据的问题，通过全国多中心观察性研究证实：治疗初治成人患者18个月后，HFMSE评分显著改善（+1.73分，p=0.0049），63.9%患者获得临床有意义改善。该研究填补了成人SMA治疗证据空白，为口服SMN2剪接修饰剂的应用提供高级别循证依据。

　　

在运动神经元疾病领域，脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）始终是困扰神经科医生的重大挑战。这种由SMN1基因突变引发的遗传性疾病，导致患者脊髓和脑干中的运动神经元逐渐退化，临床表现为进行性肌无力和肌肉萎缩，最终可能发展为四肢瘫痪甚至呼吸吞咽功能障碍。令人遗憾的是，虽然针对SMA的疾病修饰治疗（Disease Modifying Therapy）近年来取得突破性进展，但大多数临床研究焦点都集中在儿童患者群体，成人患者的治疗证据始终存在巨大空白。

这种证据缺失在利司扑兰（risdiplam）治疗领域尤为明显。作为一款口服的SMN2基因剪接修饰剂，利司扑兰通过促进SMN2基因外显子7的包含（exon 7 inclusion），增加功能性SMN蛋白的表达，理论上适用于各年龄段患者。然而关键性三期临床试验SUNFISH主要纳入儿童和青少年患者，仅包含14名18-25岁年轻成人，且在该亚组中未能显示显著疗效差异。同样，JEWELFISH试验虽然纳入34名25-60岁成人，但所有患者先前都接受过其他治疗，无法评估利司扑兰单药治疗的真实效果。这种证据缺失导致临床医生在成人SMA治疗决策中缺乏可靠依据，患者也无法获得确切的疗效预期。

正是在这样的背景下，奥地利研究团队开展了一项全国性、多中心观察性队列研究，旨在评估利司扑兰在初治成人5q-SMA患者中的真实世界疗效和安全性。该研究于2020年12月至2024年9月期间在奥地利八个神经肌肉中心开展，共纳入57名符合标准的成人患者。研究采用前瞻性设计的标准化评估方案，在基线（T0）和四个预设时间点（T1：3-<6个月；T2：6-<12个月；T3：12-<18个月；T4：≥18个月）通过专业物理治疗师进行运动功能评估。

研究采用多维度评估体系，主要终点为Hammersmith功能性运动量表扩展版（Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE）评分变化，次要终点包括修订版上肢模块（Revised Upper Limb Module, RULM）、肌萎缩侧索硬化功能评分量表修订版（Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R）和6分钟步行测试（6-minute walk test, 6MWT）。统计分析采用Wilcoxon符号秩检验评估组内变化，使用线性混合模型分析影响因素，并通过多重插补法进行敏感性分析以确保结果稳健性。

研究结果

患者特征与基线数据

研究最终纳入57名患者，中位年龄35.7岁，中位病程29.6年，其中56.1%为女性。大多数患者为SMA II型（40.4%）或III型（47.4%），54.4%患者携带3个SMN2基因拷贝。非 ambulant（不能独立行走）患者占77.2%，反映了真实世界中成人SMA患者的高残疾负担。值得注意的是，42.3%患者基线HFMSE评分低于5分，47.5%患者RULM评分低于10分，提示研究纳入了相当比例的重度残疾患者，这也增加了检测治疗反应的难度。

主要终点结果

HFMSE评分从基线开始呈现持续改善趋势：T1时间点平均改善1.00分（95% CI 0.05-1.95, p=0.0100），T2时间点改善0.97分（95% CI 0.22-1.72, p=0.0132），T3时间点改善1.78分（95% CI 0.66-2.89, p=0.0008），T4时间点改善1.73分（95% CI 0.49-2.97, p=0.0049）。至最后一次评估时，平均改善1.23分（95% CI 0.35-2.10, p=0.0037）。获得临床有意义改善（HFMSE提高≥3分）的患者比例从T1的16.7%稳步上升至T4的30.8%。

次要终点结果

上肢功能改善更为显著：RULM评分在T1时间点平均改善1.67分（95% CI 0.76-2.58, p<0.0001），T4时间点改善2.76分（95% CI 1.59-3.94, p<0.0001）。至末次评估时平均改善2.44分（95% CI 1.51-3.37, p<0.0001），52.9%患者在T4时间点获得临床有意义改善（RULM提高≥2分）。综合评估显示，63.9%患者在T4时间点在HFMSE或RULM至少一个量表中获得临床有意义改善。

ALSFRS-R评分也显示随时间推移的改善趋势，从T1时间点的0.41分（p=0.6636）改善至T4时间点的1.36分（95% CI 0.50-2.22, p=0.0076）。6MWT因数据有限（仅13名患者）而难以得出明确结论，但所有时间点均观察到步行距离增加趋势（T1改善52.7米，T4改善47.6米）。

亚组分析

探索性亚组分析显示，基线功能状态较好的患者改善更为明显：SMA III/IV型患者在T4时间点平均改善2.50分（p=0.0132），而I/II型患者仅改善0.50分（p=0.2500）；ambulant（能够独立行走）患者改善2.05分，非ambulant患者改善1.39分；无脊柱手术史患者改善2.46分，有手术史患者改善1.14分。线性回归分析证实基线HFMSE评分是T4评分的重要预测因子（斜率估计1.06, p<0.0001）。

安全性结果

利司扑兰总体耐受性良好，仅14.0%患者报告不良事件，主要表现为皮肤敏感或干燥（2例）、胃肠道症状（3例）、恶心、头痛和尿液浓缩（各1例）。一例患者出现轻度淀粉酶和脂肪酶升高，但保持在正常值上限2倍以内且无症状。三例严重事件（骨折、急性心脏事件、牙齿感染）被认为与治疗无关。无治疗中断发生。

讨论与结论

本研究首次在全国范围内系统评估利司扑兰在初治成人5q-SMA患者中的疗效和安全性，填补了该领域的重要证据空白。研究结果表明，利司扑兰治疗与持续的运动功能改善相关，随着治疗时间延长，改善程度逐渐增加，至18个月及以上时达到峰值。特别值得注意的是，63.9%患者在长期治疗中获得临床有意义的功能改善，这一比例显著高于先前研究报告的数据。

与既往研究相比，本研究具有多个方法学优势：全国性多中心设计确保患者代表的广泛性；严格限定初治患者排除既往治疗的干扰；标准化评估方案减少中心间差异；延长随访时间捕捉长期治疗反应；多维度评估体系克服单个量表的局限性。特别是针对天花板效应和地板效应的挑战，研究通过结合HFMSE、RULM、ALSFRS-R和6MWT多尺度评估，成功捕捉到不同残疾程度患者的治疗反应。

研究结果与SUNFISH试验开放标签扩展研究高度一致，后者报告24个月时HFMSE和RULM分别改善2.2分和2.8分，与本研究T4时间点的1.73分和2.76分相当；临床有意义改善比例也相似（HFMSE 45% vs 30.8%，RULM 52% vs 52.9%）。这种一致性跨研究验证了利司扑兰在成人SMA患者中的治疗价值。

研究的局限性包括观察性设计固有的偏倚风险、亚组样本量有限、缺乏对照组等。然而，在已有有效治疗方法的伦理约束下，随机对照试验在成人SMA患者中已不可行，真实世界研究成为提供证据的重要途径。奥地利统一的医疗保健系统最大程度减少了医疗资源不均对结果的干扰。

综上所述，这项研究为利司扑兰在成人5q-SMA治疗中的应用提供了强有力的真实世界证据，支持其作为成人患者有效的治疗选择。未来研究应关注长期疗效持久性、治疗反应预测因素以及非运动症状的改善，同时需要比较研究明确利司扑兰与nuisnersen在不同亚组患者中的相对优势。