对乙酰氨基酚（Acetaminophen）通过抗炎与抗氧化机制在大鼠模型中展现对二乙基亚硝胺（DEN）诱导肝细胞癌（HCC）的保护作用

　　本研究揭示对乙酰氨基酚（Acetaminophen）在DEN诱导的大鼠肝细胞癌（HCC）模型中具有显著肝保护作用。通过抑制炎症通路（COX/PGE2）与调节氧化应激（GSH/STAT3），改善肝功能指标（AST/ALT/Bilirubin/Albumin），减少坏死及癌前病变，为HCC术后抗复发治疗提供新思路。

　　

背景

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因，其发生发展与慢性炎症和氧化应激密切相关。炎症细胞（如I型巨噬细胞和T辅助细胞）及其释放的细胞因子（肿瘤坏死因子和白细胞介素6）通过产生活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）和活性氮（Reactive Nitrogen Species, RNS）导致DNA损伤，最终引发癌变。对乙酰氨基酚（Acetaminophen）作为常见的抗炎药物，通过竞争性抑制花生四烯酸（Arachidonic Acid）合成前列腺素（Prostanoid），从而抑制炎症反应和氧化应激，可能对HCC具有预防作用。

方法

研究使用5–6周龄、体重240–290 g的雄性Sprague-Dawley大鼠，分为对照组和治疗组（每组6只）。两组均通过腹腔注射二乙基亚硝胺（Diethylnitrosamine, DEN）（50 mg/kg体重）每周一次，持续10周以诱导HCC。治疗组在DEN注射前一周开始每日给予200 mg/kg对乙酰氨基酚，持续至第24周。监测的肝功能指标包括天冬氨酸转氨酶（Aspartate Aminotransferase, AST）、丙氨酸转氨酶（Alanine Transaminase, ALT）、α-胎蛋白（Alpha-Fetoprotein, AFP）、总胆红素（Bilirubin）和白蛋白（Albumin）。肝组织进行苏木精-伊红（Hematoxylin-Eosin, HE）、三色（Trichrome）和网状纤维（Reticulin）染色，并采用免疫组织化学法检测Ki67表达。数据使用SPSS软件进行统计分析，正态性检验采用Shapiro-Wilk法，组间比较采用非配对t检验。

结果

肝功能指标显示，治疗组在AST、ALT和胆红素水平上随时间变化有显著差异（p<0.05）。第4周时，治疗组AST（99.67 U/L vs 153 U/L）、ALT（44.67 U/L vs 92.33 U/L）和胆红素（0.05 mg/dL vs 0.13 mg/dL）均低于对照组，表明白蛋白水平（3.82 g/dL vs 3.63 g/dL）更高，提示对乙酰氨基酚早期具有肝保护作用。然而至第6周，治疗组AST（734.5 U/L）、ALT（899.5 U/L）和胆红素（1.03 mg/dL）显著升高，反映慢性肝毒性损伤，但大鼠生存期延长至第11周，而对照组在第9周前全部死亡。

组织病理学分析显示，对照组66.67%大鼠出现亚大面积坏死，一名表现为大面积坏死；治疗组66.67%大鼠呈现多发性异型增生结节（Dysplastic Nodules），伴巨细胞症（Megalocytosis）、多核巨细胞（Multinucleated Giant Cells）和纤维化，但无HCC病变。Ki67表达低于1%，表明恶性潜能低。白蛋白水平与肝硬化表现显著相关（p=0.005），ALT和胆红素与癌前状态相关（p<0.05）。

讨论

对乙酰氨基酚的肝保护机制涉及多重通路。首先，它通过抑制环氧化酶（Cyclooxygenase, COX）途径减少前列腺素E₂（Prostaglandin E₂, PGE₂）合成，从而抗炎。其次，长期给药下调谷胱甘肽（Glutathione, GSH）还原酶活性并上调葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（Glucose-6-Phosphate Dehydrogenase）活性，增强抗氧化反应。此外，对乙酰氨基酚代谢产物N-乙酰-p-苯醌亚胺（N-Acetyl-p-Benzoquinoneimine, NAPQI）通过活性氧途径抑制信号转导和转录激活因子3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3, STAT3）和STAT6，阻断Janus激酶（JAK）-STAT通路，减少M2巨噬细胞极化（CD206和精氨酸酶表达降低），从而抑制肿瘤生长。研究还表明，对乙酰氨基酚可诱导肝癌细胞（HuH7）凋亡，通过细胞色素c释放和 caspase激活实现DNA断裂。

这些发现为对乙酰氨基酚作为HCC辅助治疗剂提供了临床前证据，尤其适用于肝切除术后抗复发和抗炎管理。然而，需谨慎控制剂量以避免肝毒性风险。