FGFR变异开辟儿童低级别胶质瘤靶向治疗新路径，双靶点CAR-T为复发胶质母细胞瘤带来突破希望

　　来自Dana-Farber/波士顿儿童医院及宾夕法尼亚大学的研究团队针对儿童胶质瘤FGFR变异机制开展研究，发现8.9%的患儿存在FGFR家族基因变异，临床前模型证实pan-FGFR抑制剂可抑制MAPK/mTOR通路；同期针对复发胶质母细胞瘤的Ⅰ期试验显示，颅内输注靶向EGFR/IL13Rα2的双特异性CAR-T使62%患者出现肿瘤消退，为神经肿瘤精准治疗提供新方向。

　　

在儿童神经肿瘤领域，最新研究发现约8.9%的儿科胶质瘤存在成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族基因变异，其中FGFR1变异与神经胶质细胞瘤组织学特征密切相关。通过对11,635例胶质瘤基因组学分析，研究者首次构建了FGFR变异胶质瘤临床前模型，证实这些变异通过激活MAPK和mTOR信号通路驱动肿瘤发生。值得注意的是，FDA已批准的泛FGFR抑制剂在模型中显示治疗潜力，回顾性研究也表明FGFR1变异低级别胶质瘤（pLGG）患者可实现疾病稳定。

针对复发胶质母细胞瘤（rGBM），一项发表于《自然·医学》的Ⅰ期临床试验展示了双靶点CAR-T疗法的突破性进展。该疗法通过脑室内输注方式，同时靶向表皮生长因子受体（EGFR）和白细胞介素-13受体α2亚基（IL13Rα2）。在18例接受肿瘤减灭术的EGFR扩增rGBM患者中，62%的患者出现肿瘤消退，其中1例达到部分缓解，另1例维持长期疾病稳定超过16个月。中位无进展生存期（PFS）为1.9个月，主要安全性事件为56%患者出现3级神经毒性，未发生4-5级不良事件。最大耐受剂量确定为2.5×10⁷个细胞。

在乳腺癌研究方面，针对转移性激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌的观察性试验发现，细胞周期调控指标与CDK4/6抑制剂疗效密切相关。进展生存期（PFS）短于6个月的患者肿瘤中 cyclin A/E表达显著升高，并伴有巨噬细胞浸润；而PFS超过23个月的患者则显示生长因子和免疫信号通路的基因集富集。该研究为改善CDK4/6抑制剂疗效的联合治疗方案提供了分子依据。

研究者强调，这些发现不仅为FGFR变异胶质瘤患儿提供了即刻临床指导意义，双靶点CAR-T疗法更为传统治疗手段匮乏的胶质母细胞瘤患者带来了新的希望。而乳腺癌肿瘤微环境（TME）中细胞周期指标与免疫细胞构成的关联性研究，则为提升靶向治疗耐久性指明了新方向。