靶向核糖体生物发生：揭示MMR缺陷肿瘤新软肋并开辟免疫联合治疗新路径

　　来自约翰斯·霍普金斯大学的研究团队发现，DNA错配修复缺陷（dMMR）肿瘤中存在核糖体生物发生与pre-mRNA剪接的意外关联。他们通过特异性RNA聚合酶I（Pol I）抑制剂BMH-21和BOB-42，揭示RPL22突变及RPL22L1/MDM4高表达肿瘤对该类药物的敏感性，并证实其通过调控剪接重编程激活p53通路。该研究为免疫治疗耐药性dMMR肿瘤提供了新的靶向治疗策略。

　　

约翰斯·霍普金斯研究团队意外发现核糖体生物发生与选择性pre-mRNA剪剪接之间存在重要联系——这一发现为长期以来难以治疗的肿瘤提供了新的治疗突破口。

研究人员通过两种高特异性RNA聚合酶I（Pol I）抑制剂BMH-21及其优化类似物BOB-42，对300多个人类癌细胞系进行筛选，发现携带DNA错配修复缺陷（dMMR）的细胞系，尤其是具有核糖体蛋白基因RPL22移码突变的类型，对低微摩尔浓度的这两种化合物极度敏感。这种敏感性与RPL22旁系同源基因RPL22L1和p53抑制因子MDM4的高基线表达密切相关，表明Pol I抑制同时激活了经典RPL5/11-MDM2轴以外的非经典应激通路。

该研究通讯作者Marikki Laiho教授指出：“核糖体蛋白RPL22除了作为核糖体的结构组分外，还意外地扮演RNA剪接关键调控因子的双重角色。”

深入的多组学分析表明，野生型RPL22直接结合28S rRNA和大量mRNA剪接位点。当rRNA合成活跃时，RPL22被隔离在核糖体中；而当Pol I受到抑制时，RPL22转位至pre-mRNA上并重塑选择性剪接程序。其主要靶点包括RPL22L1自身和MDM4基因：Pol I阻断使致癌型RPL22L1异构体减少达80%，同时促进截短型无义介导降解变体的产生；外显子6跳跃则使全长MDM4转变为不稳定的MDM4-S异构体，从而解除对p53转录活性的抑制。敲低RPL22可消除这些剪接变化，证实其“看门人”功能。

BOB-42在多种模型中展现出显著的抗肿瘤效果：在RPL22突变型HCT116异种移植瘤中，每日一次口服给药（50 mg/kg）可使肿瘤生长抑制约60%，且未引起体重下降或血液学毒性；在过表达MDM4的A375黑色素瘤中肿瘤缩小达77%，瘤内药物积累浓度是血浆的30-100倍。最令人鼓舞的是，两例患者来源的MSI-H结直肠癌移植瘤（TP53野生型，RPL22^K15Rfs）显示出70%-75%的生长抑制，且耐受性良好。

与经典核糖体应激通路通过RPL5/RPL11抑制MDM2泛素连接酶活性以稳定p53的机制不同，这一新发现的通路通过Pol I抑制释放RPL22，在转录水平下调MDM4，解除对p53的第二重刹车。由于该效应依赖RPL22而不完全依赖于p53状态，Pol I抑制剂在通常对p53再激活疗法耐药的TP53突变细胞系中仍保持细胞毒性。

rMATS对RNA测序数据的分析显示，Pol I抑制24小时后，每个细胞系中出现300-600个高可信度的剪接变化，以外显子跳跃为主，且多富集于剪接体相关转录本。多个丝氨酸/精氨酸富集剪接因子（如SRSF3、SRSF4）在转录水平被下调，敲低这些因子可在MDM4和RPL22L1剪接上模拟Pol I阻断效应。这表明Pol I活性意外地位于全局剪接因子稳态的上游。

虽网织红细胞计数呈剂量依赖性下降（反映红细胞前体中高Pol I活性的靶效应），但白细胞和血小板未受影响，4周给药未见明显器官毒性。尽管完整毒理学研究尚待完成，但肿瘤与正常组织间的差异敏感性（在dMMR背景下更为显著）支持其良好的治疗指数。

约15%的结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌表现出微卫星不稳定性（MSI），其中不足70%携带RPL22移码突变。免疫检查点抑制剂虽革新了治疗格局，但仍面临原发或获得性耐药问题。由于异常剪接可增强新抗原多样性，Laiho团队推测Pol I抑制剂既可抑制肿瘤生长，又能提高肿瘤对T细胞的可见度，这一双重机制为与PD-1/PD-L1阻断剂的联合试验提供理论基础。

预计首项BOB-42的人体研究将在携带RPL22变异或高MDM4/RPL22L1表达的MSI-H实体瘤中开展。治疗前活检将评估rRNA转录速率和剪接特征作为药效学生物标志物。并行研究旨在识别更多合成致死伙伴并优化减轻网织红细胞减少的给药方案。

临床启示：

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  机制：特异性Pol I抑制通过RPL22介导的非经典核糖体应激反应，使核糖体生产与致癌剪接网络脱钩。
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  生物标志物：RPL22移码突变、RPL22L1升高及MDM4高表达预示药物敏感性（尤其在MSI癌症中）。
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  疗效：在异种移植瘤和患者来源模型中显示强效抗肿瘤活性且系统毒性低。
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  展望：Pol I抑制剂可补充或重塑肿瘤对现有免疫疗法的敏感性，克服源于错配修复缺陷的耐药。

该研究将基础生理过程转化为可成药弱点，为长期利用核糖体生物发生和选择性剪接逃避治疗的癌症开辟了新攻击路线。

Dibash Kumar Das 是特约撰稿人。