布鲁氏菌病：胆道发育不良和壶腹腺癌的罕见病因？

《ACG Case Reports Journal》：Brucellosis. A Rare Cause of Biliary Dysplasia and Ampullary Adenocarcinoma?

　　布鲁氏菌病导致肝 granulomas 和反复胆管炎，引发胆管狭窄及高-grade dysplasia，最终发展为壶腹腺癌，首次报道该感染与恶性变的关联。

　　这是一篇关于慢性布鲁氏菌病引发罕见并发症的病例报告。文章描述了一位68岁男性患者，因长期接触动物或其制品而感染布鲁氏菌病，最终导致肝脏出现肉芽肿性病变，并伴随胆管炎、胆道狭窄等严重胆道系统疾病，最终发展为高分化胆管上皮内瘤变（high-grade biliary dysplasia）及壶腹部腺癌（ampullary adenocarcinoma, AAC）。此病例揭示了布鲁氏菌病在肝脏和胆道系统中可能引发的更复杂和严重后果，为医学界提供了新的视角。

布鲁氏菌病是一种人畜共患病，主要通过与受感染的牲畜或其产品直接接触传播。其临床表现通常包括发热、夜间出汗、肌肉疼痛、食欲不振和疲劳等非特异性症状，这些症状可能持续数月甚至数年，从而增加了诊断的难度。尽管在某些地区如美国的发病率较低，但全球范围内每年仍有约160万至210万例新发病例。该病主要影响人体的网状内皮系统，因此肝脏常常是受累的主要器官之一。通常情况下，肝脏受累的表现较为温和，通过适当的抗生素治疗可以得到缓解。然而，该病例展示了布鲁氏菌病可能导致更严重的胆道并发症，包括胆囊炎、胆管炎以及胆管消失综合征等。

值得注意的是，尽管胆管炎已被认为是胆管癌（cholangiocarcinoma）的一个风险因素，但目前尚无文献报道慢性布鲁氏菌病与胆管上皮内瘤变或恶性肿瘤之间的明确联系。然而，该病例的出现表明，慢性感染可能通过持续的炎症反应，诱发细胞异常增殖、DNA损伤、突变及癌变过程。这一机制在其他慢性炎症性疾病中已被广泛证实，例如幽门螺杆菌感染与胃癌的发展之间就存在类似的因果关系。因此，虽然该病例中的胆管上皮内瘤变和壶腹部腺癌是否直接由布鲁氏菌病引起尚无确凿证据，但这种可能性值得进一步探讨。

壶腹部腺癌是一种相对罕见的消化道恶性肿瘤，约占所有胃肠道癌症的0.2%。它通常源于壶腹部的腺瘤，尤其是在家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis, FAP）的背景下。尽管目前没有明确证据表明壶腹部腺癌与布鲁氏菌病或胆管上皮内瘤变之间存在直接联系，但该病例提示了炎症性因素可能在肿瘤发生中的作用。壶腹部的解剖位置靠近胆管和胰管，因此胆管狭窄、慢性炎症以及胆管上皮内瘤变可能为壶腹部腺癌的形成提供了有利条件。这一假设得到了胆管与壶腹部的组织病理学特征的支持，包括炎症反应、上皮异常增生以及肿瘤细胞的分化模式。

在病例报告中，患者最初因胆囊切除术后出现一系列症状，包括夜间出汗、头痛、间歇性发热、食欲减退和显著体重下降。尽管胆囊病理未发现异常，但其肝脏和胆道系统的异常表现提示了潜在的慢性感染。随后，通过内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP）检查发现胆总管内存在结石、胆汁淤积以及反复的胆道狭窄。这些发现进一步支持了慢性感染与胆道系统疾病之间的潜在联系。然而，患者的症状并未完全缓解，反而在15个月后复发，并出现了新的症状，如瘙痒和黄疸，提示胆道系统可能发生了更严重的病理变化。

进一步的检查显示，患者胆管的组织学特征与慢性感染密切相关。虽然初步的刷片检查未发现恶性肿瘤，但肝脏和胆道组织的活检却揭示了高分化胆管上皮内瘤变的存在。这一发现不仅说明了慢性炎症可能诱发上皮细胞的异常增生，还表明这种增生可能进一步发展为恶性肿瘤。尽管在壶腹部的活检中未发现肿瘤，但后续的细针穿刺活检（fine needle aspiration）和影像学检查（如磁共振胆胰管造影和腹部CT）最终确认了壶腹部腺癌的存在，并且肿瘤已经侵犯了胰腺组织。这表明，尽管慢性布鲁氏菌病主要影响肝脏，但其引发的炎症反应可能扩散至胆道系统，进而影响壶腹部区域，最终导致恶性肿瘤的形成。

在治疗方面，患者最初接受了多西环素和利福平的联合治疗，但因过敏反应而中断。虽然治疗时间未达到完整疗程，但部分症状有所缓解。然而，由于病情反复，患者最终接受了壶腹部腺癌的手术治疗（Whipple手术）。手术成功，并且病理结果显示为中分化壶腹部腺癌，肿瘤已侵犯胰腺组织，但切缘阴性。此外，多个周围淋巴结也显示有肿瘤浸润，最终诊断为pT3、pN1和MX分期的壶腹部腺癌。术后，患者接受了辅助化疗，包括亚叶酸钙、氟尿嘧啶和奥沙利铂的组合。在此期间，患者的肝功能指标逐渐恢复正常，影像学检查也未发现新的肝内病变或胆道扩张。

该病例具有重要的临床意义，它不仅展示了布鲁氏菌病可能引发的罕见但严重的胆道并发症，还强调了在面对反复发作的胆道感染时，应考虑布鲁氏菌病的可能性。此外，该病例也提示了慢性炎症在癌症发生中的潜在作用，尤其是在胆道系统和壶腹部区域。尽管目前尚无明确的机制解释布鲁氏菌病如何直接导致胆管上皮内瘤变或壶腹部腺癌，但该病例的出现为医学界提供了新的研究方向，即探讨慢性感染与胆道恶性肿瘤之间的潜在关联。

在讨论部分，文章进一步探讨了该病例的可能机制。首先，慢性布鲁氏菌感染可能通过持续的炎症反应，导致胆道系统的慢性损伤，从而诱发胆管狭窄、反复感染和上皮细胞异常增生。这种异常增生可能进一步发展为胆管上皮内瘤变，最终形成恶性肿瘤。其次，虽然壶腹部腺癌的形成可能与胆管上皮内瘤变有关，但该病例中的肿瘤是否与布鲁氏菌病直接相关仍需进一步研究。此外，文章还提到了其他可能的病因，如自身免疫性肝胆疾病，但这些病因并未得到影像学或组织病理学的支持。

该病例的发现不仅对临床实践具有指导意义，也为医学研究提供了新的思路。首先，对于反复发作的胆道感染患者，尤其是那些在常规检查中未能找到明确病因的患者，应考虑布鲁氏菌病的可能性。其次，慢性感染可能通过炎症反应，诱发胆道系统的异常增生，甚至发展为恶性肿瘤，这一机制需要更多的临床和实验研究来验证。最后，该病例也提醒我们，虽然布鲁氏菌病通常被认为是一种相对温和的感染，但在某些情况下，它可能导致严重的系统性并发症，甚至影响到胆道系统和消化道的其他部分。

总之，这一病例展示了布鲁氏菌病在肝脏和胆道系统中可能引发的复杂病理变化。它不仅揭示了慢性感染与胆道疾病之间的潜在联系，还为理解慢性炎症在癌症发生中的作用提供了新的视角。该病例的发现对于提高对布鲁氏菌病的认识、改善相关疾病的诊断和治疗策略具有重要意义。同时，它也提示了在面对反复发作的胆道感染时，应更加关注慢性感染的可能性，并考虑其对其他器官系统的潜在影响。未来的研究应进一步探讨布鲁氏菌病与胆道系统疾病之间的具体机制，以期为临床提供更准确的诊断依据和更有效的治疗方案。