美国食品药品监督管理局（FDA）批准Veozah（Fezolinetant）用于缓解更年期症状：这是一种新的非激素疗法选择

《Annals of Medicine and Surgery》：FDA approves Veozah (Fezolinetant) for menopausal symptoms: a new nonhormonal option

　　Fezolinetant（Veozah）获FDA批准用于治疗中重度更年期潮热盗汗，通过阻断下丘脑神经激肽3受体改善体温调节，临床试验显示显著缓解症状且安全性良好，为激素禁忌患者提供新选择。

　　随着女性进入更年期，血管舒缩症状（VMS）如潮热和夜间盗汗成为影响其生活质量的重要问题。更年期是女性生命周期中的一个自然阶段，通常定义为连续12个月无月经。每年在美国，约有150万名女性进入这一阶段，其中许多人会经历明显的VMS。这些症状不仅影响睡眠质量，还可能干扰日常活动、情绪状态和整体健康。在更年期初期，由于卵泡储备减少，月经周期变得不规律，同时促卵泡激素（FSH）水平上升，试图维持雌激素的生产。然而，随着卵巢功能的进一步衰退，雌激素水平急剧下降，而FSH的补偿作用不足以应对这种变化，导致更明显的症状和骨骼矿物质流失。

传统的治疗方法主要是激素替代疗法（HRT），它通过补充雌激素和/或孕激素来缓解更年期相关的症状，包括VMS和泌尿生殖系统症状。尽管HRT在改善症状方面效果显著，但其长期使用的安全性问题，如乳腺癌、静脉血栓和心血管疾病的风险，促使医学界不断寻找更安全的替代方案。此外，一些女性由于个人偏好或医疗禁忌（如乳腺癌家族史、心血管疾病或血栓病史）而不愿使用HRT，因此迫切需要非激素类的治疗选择。

近年来，非激素类药物的研发取得了重要进展，特别是针对神经激肽-3受体（NK3R）的拮抗剂。Fezolinetant（商品名Veozah）作为首个专门针对更年期VMS的NK3R拮抗剂，于2023年5月12日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。这一批准标志着非激素治疗在更年期症状管理领域的一个重要里程碑。Fezolinetant通过作用于下丘脑的KNDy神经元，调节与体温控制相关的神经活动，从而有效减少潮热和夜间盗汗的发生频率和严重程度。KNDy神经元是下丘脑中负责调控体温和性激素反馈的关键细胞，它们同时表达催产素、神经激肽B（NKB）和动态肽（dynorphin）。在更年期，随着雌激素水平的下降，NKB信号增强，导致KNDy神经元过度活跃，进而引发血管舒缩症状。Fezolinetant通过阻断NKB与其受体的结合，降低KNDy神经元的活性，从而缓解这些症状。

Fezolinetant的临床试验，如SKYLIGHT 1、SKYLIGHT 2和SKYLIGHT 4，提供了充分的证据支持其疗效和安全性。在SKYLIGHT 1研究中，纳入了40至65岁、每日至少经历七次潮热的更年期女性，随机分为接受安慰剂、Fezolinetant 30 mg或Fezolinetant 45 mg的三组。结果显示，Fezolinetant在第4周和第12周时均显著减少了VMS的频率和严重程度，且其安全性良好，大多数不良反应为轻度或中度。在SKYLIGHT 4研究中，评估了Fezolinetant在52周内的长期安全性和耐受性，结果显示肝功能异常等潜在风险事件的发生率在可控范围内，且与安慰剂组相比没有显著差异。

此外，Fezolinetant在短期临床试验中的表现也十分突出。例如，一项2a期临床研究发现，Fezolinetant以90 mg每日两次（BID）的剂量显著降低了中度至重度VMS的发生频率和强度。另一项2b期研究VESTA进一步验证了这一效果，表明Fezolinetant在更年期前女性中能够有效减少VMS，且改善效果在治疗后第一周即可显现，并在12周的试验期内持续。这些研究还评估了患者报告的结果（PROs），包括日常活动的干扰和整体健康相关生活质量的改善，突显了Fezolinetant在改善女性生活质量方面的潜力。

尽管Fezolinetant在临床试验中表现优异，但其实际应用仍面临一些挑战。首先，药物的定价和可及性问题值得关注。在低收入和中等收入国家，由于医疗系统可能未对新药进行补贴，患者需要自费购买，这可能会限制其广泛使用。其次，不同国家的监管审批流程和保险覆盖政策存在差异，这可能影响药物在国际市场上的推广速度和普及程度。因此，未来需要进一步研究Fezolinetant的长期安全性和有效性，并推动其在不同地区的医疗体系中获得更广泛的接受和应用。

从机制角度来看，Fezolinetant的靶向作用使其在非激素治疗中具有独特优势。与传统的抗抑郁药（如SSRIs）、抗癫痫药（如加巴喷丁）或α-2肾上腺素能激动剂（如可乐定）相比，Fezolinetant直接针对更年期VMS的神经基础，即NKB信号和KNDy神经元的异常活动。这种精准的干预方式不仅提高了治疗效果，还减少了其他非激素药物可能带来的副作用，如嗜睡、头晕、口干或性功能障碍。因此，Fezolinetant可能成为管理中度至重度更年期VMS的首选非激素治疗药物，尤其是在那些无法或不愿使用激素替代疗法的女性中。

然而，研究也指出了一些局限性。例如，SKYLIGHT试验的参与者群体可能未能充分代表全球更年期女性的多样性，这可能影响研究结果的普遍适用性。此外，由于这些试验是由制药公司资助，可能存在一定的利益偏倚。同时，试验的持续时间可能不足以全面评估药物的长期安全性和疗效，尤其是罕见的不良事件或疗效的持续性。对于某些具有合并症或正在使用其他药物的女性，Fezolinetant的效果和安全性尚未得到充分验证，因此在临床实践中需要谨慎考虑这些因素。

Fezolinetant的出现不仅为更年期女性提供了新的治疗选择，也反映了医学界在应对更年期健康问题上的持续创新。随着对NK3R拮抗剂研究的深入，未来可能会探索其在其他更年期相关症状中的应用，如睡眠障碍、认知功能下降和代谢变化。此外，长期的上市后监测将有助于进一步确认其在真实世界中的安全性和有效性，并为临床医生提供更全面的用药指导。

总之，Fezolinetant作为首个专门针对更年期VMS的非激素治疗药物，具有重要的临床意义。它不仅为无法使用激素疗法的女性提供了有效的治疗方案，还通过其精准的神经机制改善了症状管理。尽管存在一些局限性，但其良好的安全性和显著的疗效使其成为更年期症状管理领域的一项重要突破。随着更多研究的开展和政策支持的加强，Fezolinetant有望成为更年期女性健康护理中的新标准，为她们提供更安全、更有效的治疗选择。