通过分子对接和动力学研究，探索用于抑制耐药癌症中谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4）变构活性的天然产物

《Anti-Cancer Drugs》：Exploring natural products for allosteric inhibition of glutathione peroxidase 4 in drug-resistant cancers via molecular docking and dynamics

　　GPX4酶在调节铁死亡和维持氧化还原平衡中起关键作用，本研究通过计算筛选发现5种天然产物（槲皮素、zeatinriboside等）能以-4.01至-4.95 kcal/mol的亲和力结合其 allosteric 疑似结合位点（Cys66残基），MM-PBSA和分子动力学模拟显示其结合稳定且药代性质优良，为开发靶向耐药癌症的天然产物药物提供新方向。

　　

谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在调节铁死亡（ferroptosis）和维持氧化还原平衡方面起着关键作用，因此成为耐药癌症的重要靶点。最新研究表明，通过别构抑制GPX4可能克服耐药机制。本研究旨在利用计算方法筛选具有潜在GPX4别构抑制作用的天然产物。研究人员对来自“开放天然产物集合”（COCONUT）数据库的125,415种天然化合物进行了全面的虚拟筛选。使用UCSF DOCK6软件，针对GPX4的别构位点（PDB ID：7U4N）进行了基于结构的虚拟筛选和分子对接。通过结合自由能计算（分子力学泊松-玻尔兹曼表面积法，MM-PBSA）以及AMBER20软件进行的100纳秒分子动力学模拟，对候选化合物进行了评估。进一步通过吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）分析评估了这些化合物的药代动力学和毒性特性。五种天然化合物——槲皮素、玉米醇溶蛋白核糖苷、核糖呋喃糖基马卡卢维奇酸C、特克莱纳塔伦辛B和东莨菪碱——表现出比结晶配体更强的结合亲和力（对接分数范围为-4.01至-4.95 kcal/mol），并且在GPX4的Cys66残基处存在显著相互作用。MM-PBSA分析显示其结合自由能非常有利（高达-37.94 kcal/mol），表明配体-蛋白质复合物具有稳定性。分子动力学模拟进一步证实了结构的稳定性，其均方根偏差和均方根波动均很小。ADMET分析表明这些化合物具有良好的溶解性、吸收性、低毒性和药物类似性。本研究强调了天然产物作为GPX4别构抑制剂的潜力。所鉴定出的化合物与GPX4的别构位点具有强且稳定的相互作用，并具备理想的药代动力学特性，值得进一步进行体外和体内研究，以探索其作为抗癌药物的潜力。

通俗语言总结：本研究探讨了天然化合物作为GPX4别构抑制剂的潜力。研究人员利用计算方法从COCONUT数据库中筛选了125,415种化合物，发现其中五种化合物（槲皮素、玉米醇溶蛋白核糖苷、核糖呋喃糖基马卡卢维奇酸C、特克莱纳塔伦辛B和东莨菪碱）与GPX4的别构位点具有强结合力，其对接分数介于-4.01至-4.95 kcal/mol之间，而结晶配体的对接分数为-3.15 kcal/mol。这些化合物表现出稳定的相互作用和良好的药代动力学特性，表明它们可能具有作为抗癌药物的潜力。研究结果支持进一步进行实验室测试，以将这些天然产物开发成治疗耐药癌症的药物。

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