通过表型筛选发现并优化氧化磷酸化抑制剂

《Anti-Cancer Drugs》：Discovery and optimization of oxidative phosphorylation inhibitors from a phenotypic screen

　　肿瘤代谢重编程与OXPHOS抑制剂研究。发现靶向线粒体复合体I的抑制剂可抑制低MCT4表达乳腺癌肿瘤生长，但需优化疗效与安全性平衡。

　　

肿瘤代谢和癌细胞的代谢重编程是肿瘤学研究中的一个有前景的领域，为治疗干预提供了新的途径。虽然“瓦尔堡效应”强调了大多数肿瘤对有氧糖酵解的依赖性，但新的证据表明，某些癌症也依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）来产生能量、维持癌细胞存活、促进肿瘤进展和产生耐药性。我们进行了高通量、差异性的表型筛选，并随后开展了针对性的药物化学研究，最终发现了新型且高效的OXPHOS抑制剂。这些先导化合物能够选择性抑制线粒体电子传递链中的复合物I，从而干扰癌细胞的ATP生成和氧气消耗。在乳腺癌细胞系中的体外研究表明，MCT4的表达水平可能作为药物敏感性的生物标志物；值得注意的是，MCT4表达水平较低时，药物的抑制效果更显著。所发现的化合物具有良好的药代动力学特性和口服生物利用度。在两种MCT4表达水平较低的乳腺癌动物模型中，每日口服给药显著抑制了肿瘤生长。然而，这种疗效伴随着体重下降，这表明需要通过优化或合理联合治疗策略来提高治疗效果。这些发现突显了针对具有明确代谢依赖性的癌症中线粒体OXPHOS的潜在治疗价值，为利用肿瘤特异性代谢脆弱性以改善癌症治疗提供了新的方法。

通俗语言总结这项研究探索了一种通过靶向癌细胞能量产生过程来治疗癌症的新方法。研究人员发现了能够抑制线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的化合物，而OXPHOS是某些癌症中的关键能量代谢途径。这些化合物特异性地阻断线粒体电子传递链中的复合物I，从而减少癌细胞的ATP生成和氧气消耗。在乳腺癌细胞系中的体外研究以及已发表的数据表明，MCT4表达水平较低时，这些化合物的抑制效果更显著，提示它们可能对癌细胞具有较高的疗效。在小鼠中，每日口服给药显著抑制了MCT4表达水平较低的乳腺癌模型的肿瘤生长，但这种疗效伴随着体重下降，说明还需要进一步优化。这项研究强调了针对癌症特异性代谢途径进行治疗的潜力。

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