药物耐药性的进展或多原发性肺癌：一例具有间充质-上皮转化因子外显子14缺失改变的肺腺癌患者的病例报告及文献综述

《Anti-Cancer Drugs》：Progression of drug resistance or multiple primary lung cancer: a case report and literature review of a patient with mesenchymal–epithelial transition factor exon 14 skipping alterations lung adenocarcinoma

　　患者因左肺METex14突变腺癌接受克唑替尼治疗，肿瘤缩小但右肺出现EGFR L858R突变新病灶，经联合用药后控制病情，总生存期超53个月。

　　该案例报告描述了一位53岁男性患者，其患有晚期左上肺腺癌，并伴随双肺和纵隔转移，同时存在MET exon 14跳跃突变。在初次治疗中，患者接受了克唑替尼（crizotinib）的靶向治疗，该药物被用于抑制MET蛋白的活性。治疗初期，左上肺的原发肿瘤显著缩小，达到了部分缓解（PR）的标准。然而，在治疗过程中，右上肺的病变却出现了体积增大和实体成分增加的现象。这一变化引发了对病情进展的担忧，因此进行了穿刺活检和基因检测，最终发现右上肺的病变中存在EGFR L858R突变，表明患者可能患有多原发肺癌（MPLC）。

### MET exon 14跳跃突变的临床意义

MET基因编码的c-MET蛋白是一种重要的细胞表面受体，其在肿瘤发生和发展中扮演关键角色。MET exon 14跳跃突变是一种罕见的基因变异，会导致c-MET蛋白失去其跨膜结构域，从而影响其正常的降解过程。这种突变使得c-MET蛋白在细胞内更加稳定，进而持续激活MET信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、转移和血管生成。因此，MET exon 14跳跃突变通常与较差的预后相关，患者的生存期较短，且对传统化疗和免疫治疗的反应不佳。

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET exon 14跳跃突变的发生率大约在0.9%到4%之间。这类突变多见于老年患者，且与吸烟史密切相关。此外，MET exon 14跳跃突变在不同的组织学亚型中表现出不同的频率，例如在腺癌中的发生率约为3%，而在鳞状细胞癌中则较低，约为1%到2%。然而，在肺肉瘤样癌中，该突变的发生率较高，可达13%到22%。值得注意的是，MET exon 14跳跃突变通常与其他常见的NSCLC驱动基因（如EGFR、ALK、ROS1等）不共存，这表明其作为独立的致癌驱动因子的作用。

### 患者的病情演变与治疗选择

患者在确诊后，由于其MET exon 14跳跃突变的特征，未选择传统的化疗方案，而是直接接受了克唑替尼的靶向治疗。克唑替尼是一种非选择性的多靶点MET抑制剂，已在临床试验中显示出对MET exon 14跳跃突变的显著疗效。在治疗的前25个月，患者的左上肺病变持续缩小，达到了部分缓解的标准，且未发现明显的疾病进展迹象。然而，右上肺的病变却在治疗期间逐渐增大，这引发了对病情是否因药物耐药而进展的疑问。

为了进一步明确病情，医生对右上肺的病变进行了穿刺活检，并通过基因检测确认了EGFR L858R突变的存在。这一发现表明，患者的右上肺病变可能并非由左上肺的原发肿瘤转移而来，而是另一个独立的原发性肿瘤。因此，患者的病情被重新评估为多原发肺癌（MPLC），即在同一患者体内同时存在两个或多个独立的原发性肺癌。这种情况下，通常需要更全面的治疗策略，因为不同的肿瘤可能具有不同的分子特征和对药物的反应性。

在进一步的讨论中，医生考虑到患者的病情特点，包括肿瘤的位置、影像学表现和基因检测结果，决定不采用手术、射频消融或局部放疗等侵入性治疗手段，而是选择了一种联合靶向治疗方案。该方案包括克唑替尼和阿美替尼（almonertinib）的组合使用。阿美替尼是一种新一代的MET抑制剂，具有更高的选择性和更强的抗肿瘤活性。通过这种联合治疗，患者的右上肺病变显著缩小，达到了部分缓解的标准，且疾病进展的风险得到了有效控制。

### 多原发肺癌的诊断与治疗挑战

多原发肺癌（MPLC）是指同一患者体内同时存在两个或多个独立的原发性肺癌。这种疾病可以分为同步MPLC（sMPLC）和异步MPLC（mMPLC）两种类型。同步MPLC是指在诊断时同时存在两个或多个原发性肿瘤，而异步MPLC则是在不同时间点先后出现的肿瘤。在临床实践中，MPLC的诊断标准并不统一，但通常包括影像学、病理学和分子生物学的综合分析。

在本案例中，患者的右上肺病变在治疗期间出现了体积增大和实体成分增加的现象，而其他肺部病变未发生明显变化。这提示医生需要考虑是否存在MPLC的可能性。通过对右上肺病变的穿刺活检和基因检测，医生确认了该病变的分子特征与左上肺病变不同，进一步支持了MPLC的诊断。这一发现对患者的治疗方案具有重要意义，因为不同的肿瘤可能需要不同的药物进行靶向治疗。

对于MPLC患者，治疗策略的选择需要综合考虑多种因素，包括肿瘤的位置、大小、分子特征以及患者的整体健康状况。在早期阶段，手术、放疗和局部消融是可行的治疗手段。然而，对于不适合手术的患者，靶向治疗和联合治疗可能成为更优的选择。此外，MPLC患者的分子特征可能与单发肺癌有所不同，因此需要更详细的基因检测和分子分析，以确定最适合的治疗方案。

### 靶向治疗的疗效与耐药机制

在本案例中，患者在接受克唑替尼和阿美替尼的联合治疗后，右上肺的病变显著缩小，而左上肺的病变则保持稳定。这一结果表明，联合使用两种不同的MET抑制剂可能在一定程度上克服了单一药物的耐药性，从而提高了治疗效果。然而，MET抑制剂的耐药机制仍然是一个重要的研究领域，包括基因扩增、第二位点突变、旁路激活以及病理类型改变等。

基因扩增是MET抑制剂耐药的常见机制之一，它会导致MET蛋白的过度表达，从而降低药物的抑制效果。第二位点突变则可能改变MET蛋白的结构，使其对抑制剂的敏感性降低。旁路激活是指在MET信号通路被抑制后，其他信号通路（如EGFR、HER2、PI3K/AKT等）可能被激活，从而导致肿瘤细胞的持续增殖。此外，病理类型改变也可能影响药物的疗效，例如从腺癌转变为鳞状细胞癌等。

因此，在临床实践中，需要对MET抑制剂耐药的机制进行深入研究，以期开发出更有效的治疗策略。同时，对患者进行定期的影像学和分子生物学检测，有助于及时发现耐药迹象，并调整治疗方案。

### 临床实践中的挑战与未来展望

尽管MET抑制剂在治疗MET exon 14跳跃突变的肺癌患者中显示出良好的疗效，但在实际应用中仍面临诸多挑战。首先，MET exon 14跳跃突变的诊断需要依赖于先进的分子检测技术，如实时定量PCR和第二代基因测序。这些技术虽然能够准确检测突变，但成本较高，且需要专业的实验室支持。

其次，MET抑制剂的耐药机制复杂，且个体差异较大。因此，如何预测和克服耐药性，仍然是一个亟待解决的问题。目前，针对MET抑制剂耐药的研究主要集中在基因水平的改变，如MET扩增、第二位点突变和旁路激活等。然而，这些机制的检测和干预仍然面临技术上的困难。

此外，MPLC的治疗策略仍然存在一定的不确定性。虽然手术和放疗是可行的治疗手段，但并非所有患者都适合接受这些治疗。因此，需要进一步研究MPLC的分子特征和病理类型，以期开发出更个性化的治疗方案。同时，结合影像学、病理学和分子生物学的多学科评估，有助于提高诊断的准确性，并优化治疗策略。

### 结论与建议

综上所述，MET exon 14跳跃突变在非小细胞肺癌中具有重要的临床意义，通常与较差的预后相关。然而，随着靶向治疗技术的发展，MET抑制剂的应用为这类患者提供了新的治疗选择。在本案例中，患者在接受克唑替尼和阿美替尼的联合治疗后，右上肺的病变显著缩小，而左上肺的病变保持稳定，表明联合治疗可能在一定程度上克服了耐药性。

对于MPLC患者，治疗策略的选择需要综合考虑多种因素，包括肿瘤的分子特征、影像学表现以及患者的整体健康状况。在本案例中，患者选择了非手术的联合靶向治疗方案，取得了良好的疗效。这一结果提示，针对MPLC的治疗可能需要更个体化的策略，以适应不同肿瘤的分子特征和病理类型。

未来的研究应进一步探索MET抑制剂的耐药机制，以及如何通过联合治疗提高疗效。同时，需要加强对MPLC患者的分子检测和病理分析，以期制定更精准的治疗方案。此外，随着精准医学的发展，结合基因检测、影像学和病理学的多学科评估将成为MPLC诊断和治疗的重要手段。通过这些努力，有望为更多患者提供有效的治疗选择，延长其生存期并提高生活质量。