非阵发性血管性水肿伴嗜酸性粒细胞增多的季节性发病：12例患者的病例系列研究

《Asia Pacific Allergy》：Seasonal occurrence of nonepisodic angioedema with eosinophilia: A case series of 12 patients

　　本研究分析了日本秋田县12例及文献70例非发作性嗜酸性粒细胞增多性血管性水肿（NEAE）病例，发现女性占91.6%，多集中于20-30岁，主要症状为关节痛和皮肤问题，嗜酸性粒细胞升高显著，多发生于9-12月，与同期肺炎支原体感染高峰相关，提示分子模拟等机制的可能。

　　Angioedema with eosinophilia（AE）是一种罕见的疾病，其特征包括显著的嗜酸性粒细胞增多和非凹陷性水肿。AE通常被分为两种类型：一种是反复发作的（episodic angioedema with eosinophilia，EAE），另一种是单次发作的（nonepisodic angioedema with eosinophilia，NEAE）。在日本，NEAE比EAE更为常见，且其病情通常较轻，与EAE相比，往往表现出免疫球蛋白M（IgM）阴性。尽管已有研究指出NEAE的发作集中在每年的9月至11月，但这一发现尚未得到进一步验证。

本研究旨在探讨NEAE的临床表现和季节性特征，通过对日本秋田县的12例病例进行分析，并结合文献中报道的70例病例，进一步揭示该疾病可能的发病机制。秋田县的病例中，患者主要为女性（91.6%），年龄集中在20至30岁之间。水肿主要出现在下肢和手背，且通常不涉及膝关节和肘关节。除了水肿之外，最常见的症状是关节痛（50%）和皮肤问题（50%），包括瘙痒和荨麻疹。此外，部分患者还表现出体重增加（8.3%）的症状。平均嗜酸性粒细胞计数为4,678/μL，显示出显著的升高。病例中大多数发生于夏末至秋季，且未观察到复发情况。

在文献中，70例NEAE病例的分析结果与秋田县的病例表现出相似的特征。其中，81.4%的患者年龄在20至30岁之间，87.1%为女性。这些病例主要来自日本，仅有2例分别来自加拿大和意大利。除了水肿之外，最常见的症状是体重增加和关节痛，各占37.1%。皮肤问题则出现在31.4%的病例中。平均嗜酸性粒细胞计数为8,914/μL，标准差为10,556/μL，均高于秋田县的病例。仅有5.7%的患者表现出IgM升高。此外，37.1%的患者接受了糖皮质激素治疗，主要为泼尼松（10–20 mg/天）。

通过比较秋田县的病例与文献中的病例，研究者发现两者在临床表现和发病特征上并无显著差异。然而，从季节性角度来看，秋田县的病例中，有3例（25%）在8月发病，2例（16.6%）在9月和10月发病。总体来看，55.9%的病例在9月至12月之间出现。这一发现表明，NEAE的发病可能与季节变化有关。同时，研究者还发现，在秋田县的病例中，NEAE的发病时间与**肺炎支原体**（*Mycoplasma pneumoniae*）感染的高峰期存在一定的关联。具体而言，在2012年、2017年、2018年和2019年，*M. pneumoniae*感染在该地区出现高峰，而在这几年中，秋田县的6例NEAE病例也在此期间发生。尽管在部分病例中，*M. pneumoniae*感染的确诊是在NEAE症状出现之后，但这一时间上的重叠仍可能提示两者之间存在某种联系。

研究者认为，如果这种关联确实存在，可能与分子模拟（molecular mimicry）机制有关。分子模拟是指病原体的某些抗原与宿主的自身抗原相似，从而引发免疫系统错误地攻击自身组织。这种机制在风湿热和吉兰-巴雷综合征等疾病中已有报道，可能同样适用于NEAE。然而，目前尚无确凿证据表明NEAE与* M. pneumoniae*感染之间存在直接的因果关系。因此，研究者建议进一步开展大规模的流行病学和免疫学研究，以明确NEAE的发病机制。

在本研究中，除了病例资料的分析，还探讨了NEAE的诊断标准。根据患者的临床表现，如非凹陷性水肿和嗜酸性粒细胞增多，并在排除其他可能的疾病（如心力衰竭和肾功能不全）后，才能确诊为NEAE。值得注意的是，所有秋田县的病例均未出现复发，因此均被诊断为NEAE。此外，8例患者接受了糖皮质激素治疗，其中一些患者在治疗后症状迅速缓解，而另一些则需要更长时间才能恢复。

在讨论部分，研究者还指出，尽管目前的研究未能明确建立NEAE与* M. pneumoniae*感染之间的直接关系，但病例的季节性分布和感染高峰期的时间重叠表明，两者之间可能存在某种间接联系。例如，秋季和冬季是* M. pneumoniae*感染的高发季节，而同样也是NEAE的高发季节。这种时间上的关联可能提示，某些环境因素或免疫反应在特定季节中更容易触发NEAE的发病。此外，研究者还提到，由于在部分病例中，* M. pneumoniae*感染的确诊是在NEAE症状出现之后，因此需要更多的研究来确定感染是否在发病前就已经存在。

从整体来看，NEAE的发病似乎与季节变化、感染因素以及患者的免疫状态有关。然而，目前尚缺乏足够的证据来支持这些假设。因此，研究者建议，未来应通过更广泛的数据收集和更深入的免疫学研究，进一步探讨NEAE的发病机制。此外，研究者还提到，对于NEAE的诊断和治疗，仍需进一步优化，以提高对患者的识别率和治疗效果。

本研究还涉及了病例的详细记录和分析。通过对秋田县两家区域核心医院1996年至2021年的医疗记录进行回顾，研究者成功识别出12例NEAE病例。这些病例的年龄、性别、发病时间、水肿部位、其他症状以及嗜酸性粒细胞计数等数据均被详细记录。研究者发现，所有患者年龄均在20至30岁之间，其中11例为女性。水肿主要出现在下肢和手背，而较少出现在上肢或面部。除了水肿之外，最常见的症状是关节痛和皮肤问题，包括瘙痒和荨麻疹。此外，有1例患者出现体重增加，2例患者没有其他症状。平均嗜酸性粒细胞计数为4,678/μL，显示出显著的升高。IgM升高仅出现在1例患者中。8例患者接受了糖皮质激素治疗，其中一些患者在治疗后症状迅速缓解，而另一些则需要更长时间才能恢复。

研究者还指出，虽然部分患者在发病后接受了糖皮质激素治疗，但并未发现所有病例均需要治疗。因此，糖皮质激素的使用可能取决于患者的病情严重程度和个体差异。此外，研究者还提到，对于NEAE的诊断，除了临床表现外，还需要进行实验室检查以排除其他可能的疾病。例如，通过检测IgM和IgE水平，可以辅助判断是否为NEAE。然而，IgM水平的升高在本研究中仅出现在1例患者中，这可能意味着NEAE与IgM的升高并无直接关系，或者仅在部分患者中存在。

此外，研究者还讨论了NEAE的潜在治疗方法。尽管目前尚无标准治疗方案，但糖皮质激素被广泛用于缓解症状。然而，部分患者在治疗后症状仍未完全缓解，这可能提示NEAE的发病机制更为复杂，可能需要更个性化的治疗策略。研究者建议，未来应通过更深入的免疫学研究，探索NEAE的发病机制，并据此制定更有效的治疗方案。

在文献回顾部分，研究者分析了70例NEAE病例，其中大部分来自日本。这些病例的年龄和性别分布与秋田县的病例相似，主要为20至30岁女性。除了水肿之外，最常见的症状是体重增加和关节痛，各占37.1%。皮肤问题则出现在31.4%的病例中。平均嗜酸性粒细胞计数为8,914/μL，标准差为10,556/μL，显示出较大的个体差异。仅有5.7%的患者表现出IgM升高。此外，37.1%的患者接受了糖皮质激素治疗，这表明在临床实践中，糖皮质激素仍然是常用的治疗手段。

研究者还指出，虽然NEAE的发病机制尚未完全明确，但其与* M. pneumoniae*感染的关联性值得关注。特别是在某些季节，如秋季和冬季，* M. pneumoniae*感染的高峰期与NEAE的高发期重叠，这可能提示某些环境或免疫因素在特定条件下更容易诱发NEAE。此外，部分病例中，* M. pneumoniae*感染的确诊是在NEAE症状出现之后，这可能意味着感染与疾病之间的关系并不总是直接的，有时可能需要更长时间才能显现。

从整体来看，NEAE的发病可能与多种因素有关，包括季节变化、感染、免疫反应以及患者的个体差异。然而，目前尚缺乏足够的证据来支持这些假设，因此需要进一步的研究来明确其发病机制。研究者建议，未来应通过大规模的流行病学研究，收集更多病例的数据，以更全面地了解NEAE的临床表现和发病规律。此外，还应探索其与感染之间的潜在联系，以及可能的免疫机制，如分子模拟，以提供更深入的理论支持。

研究者还提到，NEAE的诊断和治疗仍面临一定挑战。由于该疾病较为罕见，且临床表现多样，因此在实际诊疗过程中，医生可能需要仔细鉴别诊断，以避免误诊或漏诊。此外，对于NEAE的治疗，目前尚无明确的指南，因此需要更多的临床研究来提供更有效的治疗方案。研究者认为，糖皮质激素的使用可能在某些情况下有效，但在其他情况下可能需要其他类型的治疗。

此外，研究者还指出，NEAE的发病可能与患者的免疫系统功能有关。例如，部分患者在发病时表现出IgM的升高，这可能提示某些免疫反应在疾病发展中起作用。然而，由于IgM的升高仅出现在少数患者中，因此这一现象可能并非普遍。研究者建议，未来应通过更详细的免疫学分析，探索NEAE的免疫机制，并据此制定更有效的治疗策略。

研究者还提到，NEAE的季节性分布可能受到多种因素的影响，包括气候、环境以及感染的流行情况。例如，在某些地区，秋季和冬季的气温变化可能与感染的高峰期重叠，从而影响NEAE的发病。此外，某些季节的空气质量和生活压力也可能与NEAE的发病有关。因此，研究者建议，未来应通过更全面的环境和流行病学研究，探索NEAE的季节性特征，并进一步明确其与感染、气候等因素之间的关系。

在本研究中，秋田县的病例和文献中的病例均表现出相似的临床特征，这表明NEAE在不同地区可能具有一定的共性。然而，秋田县的病例在发病时间上更集中于8月至10月，而文献中的病例则更广泛地分布在9月至12月。这一差异可能与不同地区的气候条件、感染流行情况以及医疗记录的完整性有关。因此，研究者建议，未来应通过更广泛的数据收集，以更准确地评估NEAE的季节性特征。

研究者还提到，对于NEAE的诊断，除了临床表现和实验室检查外，还需要结合患者的病史和生活环境。例如，某些患者可能有既往的感染史，这可能与NEAE的发病有关。此外，患者的年龄、性别以及生活环境也可能影响其发病。因此，研究者建议，未来应通过更全面的流行病学研究，探索这些潜在的危险因素，并据此制定更有效的预防和治疗策略。

总之，NEAE是一种罕见的疾病，其特征包括嗜酸性粒细胞增多和非凹陷性水肿。尽管目前尚无明确的发病机制，但研究者发现该疾病在特定季节和感染高峰期更为常见，这可能提示其与感染和季节变化存在一定的关联。未来应通过更深入的研究，进一步探讨NEAE的发病机制，并优化其诊断和治疗策略，以提高对患者的管理效果。