综述：Pegozafermin可能是代谢紊乱领域的潜在关键治疗调节因子：一项综述

《Cardiology in Review》：Pegozafermin Is a Potential Master Therapeutic Regulator in Metabolic Disorders: A Review

　　Pegozafermin（PGZ）是一种长效重组FGF21类似物，可显著降低高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平（57%），改善胰岛素敏感性，减少肝脏脂肪沉积（45%）和纤维化风险，并在临床试验中显示出良好的安全性和有效性。

　　Pegozafermin（PGZ）是一种新型的糖基化人类成纤维细胞生长因子21（FGF21）类似物，它在应对多种代谢性疾病方面展现出巨大的潜力。这些疾病包括严重的高甘油三酯血症（SHTG）、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）以及肥胖等。FGF21是一种天然存在的肽激素，主要由肝脏分泌，其半衰期通常为0.5至2小时。由于其较短的半衰期，FGF21在体内的作用时间有限，难以维持长期的代谢调控效果。然而，PGZ通过糖基化修饰，显著延长了其在体内的半衰期至55至100小时，使得其能够更持久地发挥治疗作用，从而改善代谢功能。这种特性使得PGZ成为一种具有潜力的新型药物，尤其在治疗与代谢相关的复杂疾病方面。

FGF21通过其在肝脏、脂肪组织、骨骼肌和胰腺等靶组织中的受体发挥作用。这些受体依赖于β-Klotho（KLB）共受体的辅助，以激活FGF21的信号通路及相关的转录因子。通过这一机制，FGF21能够影响多种代谢过程，包括促进脂肪细胞分泌的脂肪素（adiponectin）水平、增强胰岛素敏感性、促进甘油三酯的摄取以及减少新脂肪的生成。PGZ的这些作用机制使其在治疗代谢综合征相关疾病中具有重要的应用前景。

近年来，研究者们对FGF21在代谢性疾病中的作用机制有了更深入的理解。FGF21不仅在调节葡萄糖和脂质代谢中发挥关键作用，还对肝脏健康产生深远影响。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NAFLD的背景下，FGF21的水平通常较高，这可能与脂肪组织对FGF21的抵抗有关。这种抵抗现象可能限制了FGF21在改善代谢状态方面的效果，尤其是在肥胖患者中。然而，通过药理学方式给予FGF21，能够有效提高脂肪素水平，从而增强胰岛素敏感性、减少炎症反应，并改善能量代谢。这些发现进一步支持了PGZ作为治疗代谢性疾病的新型药物的潜力。

在临床试验方面，PGZ已经经历了多个阶段的评估。其中，一项名为ENTRIGUE的II期临床试验显示，PGZ在降低甘油三酯水平方面具有显著效果，相较于安慰剂，甘油三酯水平降低了57%。此外，PGZ还显示出对肝脏脂肪堆积的改善，降低了45%的肝脂肪含量，同时提高了胰岛素敏感性、减少了非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）和载脂蛋白B-100（ApoB-100）的水平。这些结果表明，PGZ在治疗肝脏脂肪变性和相关炎症方面具有显著的临床价值。

PGZ的临床研究还表明，其在不同剂量下对肝脏功能的改善具有良好的安全性和耐受性。在一项II期临床试验中，参与者在接受PGZ治疗后，肝脏酶水平（如ALT）明显下降，肝脏纤维化标志物（如Pro-C3）也有所改善。同时，PGZ对肝脏体积和脂肪含量的减少效果显著，尤其是在治疗13周后，肝脏脂肪含量降低了65%。这些数据为PGZ在治疗NASH和NAFLD方面的潜力提供了有力的证据。

在另一项IIb期临床试验ENLIVEN中，PGZ的治疗效果同样令人鼓舞。试验结果显示，接受PGZ治疗的患者中，有26%的人达到了NASH的缓解标准，而安慰剂组则没有类似的效果。此外，PGZ在改善血脂参数方面也表现出良好的效果，如甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的显著下降，以及脂肪素水平的提升。这些数据进一步支持了PGZ在代谢性疾病的治疗中的广泛应用前景。

PGZ的临床试验还表明，其在不同剂量和给药频率下的安全性表现良好。尽管部分患者在治疗过程中出现了轻度或中度的胃肠道反应，如恶心、腹泻和呕吐，但这些副作用通常较为轻微，且不会对治疗产生重大影响。此外，试验中还观察到一些较为罕见的不良反应，如胰腺炎，但这些事件通常与特定剂量有关，并且在后续的临床研究中可能会得到进一步评估。

随着PGZ进入III期临床试验阶段，研究者们更加关注其在治疗SHTG方面的效果。III期临床试验ENTRUST的主要目标是评估PGZ在降低基线甘油三酯水平方面的有效性，而无需额外的临床终点研究。这一进展不仅表明了PGZ在治疗代谢性疾病方面的潜力，也反映了其在临床应用中的重要性。

总的来说，PGZ作为一种新型的FGF21类似物，其延长的半衰期和多种代谢调控机制使其成为治疗肥胖、NAFLD、NASH和高甘油三酯血症等代谢性疾病的有力工具。尽管在临床试验中出现了一些副作用，但总体而言，PGZ的安全性和有效性得到了广泛认可。随着更多临床数据的积累，PGZ有望成为一种重要的治疗选择，为患者提供更有效的代谢管理方案。未来的研究将继续关注其在更大患者群体中的长期效果，以及如何优化给药方案以减少不良反应的发生。