综述：肾脏疾病中的细胞衰老

《Cardiovascular Endocrinology & Metabolism》：Cellular senescence in kidney diseases

　　KRAS突变是多种癌症的关键驱动因素，现有靶向G12C抑制剂的疗法虽取得进展，但耐药问题显著。综述分析了耐药机制包括肿瘤异质性、信号通路恢复及表型转化，并提出联合治疗、PROTAC技术、免疫疗法及AI辅助药物开发等策略，以推动精准 oncology发展。

　　KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）是一种在多种癌症中频繁出现的基因突变，这些突变会导致细胞的异常增殖和恶性转化。作为RAS蛋白家族的重要成员，KRAS在细胞信号传导、增殖、分化和凋亡等生理过程中发挥关键作用。然而，KRAS突变的“不可成药性”长期以来限制了针对该基因的治疗策略。随着近年来对KRAS结构和功能的深入研究，科学家们开发出了一些针对KRAS突变的小分子抑制剂，如Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849），这些药物的出现为KRAS突变癌症的治疗带来了新的希望。尽管这些药物在某些肿瘤类型中展现出良好的疗效，但患者对这些药物产生耐药性的现象仍然存在，这限制了其长期应用的效果。因此，识别耐药性的关键因素并探索克服耐药性的策略，对于指导个性化治疗方案至关重要。

KRAS突变主要发生在不同的癌症类型中，包括非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）。这些突变通常涉及KRAS基因的特定位点，如G12、G13和Q61等，其中G12突变是最常见的类型，约占所有KRAS突变的83%。不同KRAS突变亚型在不同肿瘤类型中的分布也有所不同，例如，KRAS G12C突变在肺癌中较为常见，而KRAS G12D突变则更常见于非吸烟者。这种突变的多样性使得针对KRAS的治疗策略需要考虑肿瘤类型和突变亚型，以实现更精准的靶向治疗。

尽管KRAS突变的治疗取得了重要进展，但耐药性问题仍然严峻。临床试验显示，许多接受KRAS抑制剂治疗的患者在一段时间后会发展出耐药性，这可能与肿瘤异质性、基因突变、信号通路反馈激活等多种因素有关。例如，某些KRAS突变可能会引发其他信号通路的重新激活，如MAPK或PI3K-AKT-mTOR通路，从而抵消KRAS抑制剂的作用。此外，肿瘤细胞可能通过基因改变或蛋白表达的变化，逃避KRAS抑制剂的治疗效果。例如，KRAS G12C突变患者在治疗后可能出现新的KRAS突变，导致药物耐受性。因此，针对KRAS耐药性的研究需要从多个角度进行，包括信号通路调控、细胞周期调控、免疫微环境改变以及代谢途径的干预等。

为克服KRAS突变导致的耐药性，科学家们正在探索多种策略。其中，联合治疗被认为是一种有前景的方法，通过同时靶向KRAS相关的多个通路，可以增强治疗效果并减少耐药性的发生。例如，将KRAS抑制剂与EGFR抑制剂或SHP2抑制剂联合使用，可以有效阻断KRAS的再激活，并增强药物的抗肿瘤活性。此外，靶向KRAS的蛋白降解剂（如PROTACs）和基因疗法（如CRISPR-Cas9）也显示出潜在的应用价值。这些新兴技术为解决KRAS突变的耐药问题提供了新的思路。

在药物研发方面，目前已有多个KRAS抑制剂进入临床试验阶段，其中一些已获得批准。例如，Sotorasib和Adagrasib已被批准用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。这些药物通过共价结合KRAS G12C突变蛋白，将其锁定在GDP结合状态，从而阻断其激活状态下的信号传导。然而，对于其他KRAS突变类型，如G12D，科学家们也在开发相应的抑制剂，如MRTX1133和HRS-4642，这些药物能够选择性地靶向KRAS G12D突变，为不同突变类型的患者提供个性化的治疗选择。

此外，针对KRAS的联合治疗策略也在不断优化。例如，将KRAS抑制剂与免疫治疗相结合，可以增强免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。某些KRAS抑制剂的使用可能会改变肿瘤微环境，使其从“免疫冷”转变为“免疫热”，从而提高免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效。同时，针对KRAS的基因疗法也在探索中，如利用小干扰RNA（siRNA）或微小RNA（miRNA）来调控KRAS的表达，或者通过CRISPR-Cas9技术进行基因编辑，以修复KRAS突变。

尽管KRAS突变的治疗已取得一定进展，但挑战依然存在。首先，KRAS突变的多样性意味着需要开发针对不同突变亚型的药物，这需要深入研究突变对KRAS功能的具体影响。其次，肿瘤异质性和耐药性机制的复杂性使得单一药物难以达到理想的治疗效果。因此，未来的治疗策略需要结合多种方法，包括精准医学、人工智能辅助药物筛选以及联合治疗等，以提高治疗的广谱性和有效性。

人工智能（AI）在KRAS相关药物研发中也发挥着重要作用。通过分析已知的KRAS抑制剂的分子结构，AI可以生成新的化合物，这些化合物可能具有更高的活性和更长的半衰期。此外，AI还可以预测肿瘤对特定药物的耐药性，从而指导临床试验的设计和药物的优化。随着深度学习算法和大数据技术的发展，AI在药物筛选和耐药性预测中的应用将更加广泛，为个性化治疗提供更精准的工具。

综上所述，KRAS突变在多种癌症中扮演重要角色，其治疗策略需要综合考虑突变类型、肿瘤生物学特性以及耐药性机制。当前的研究不仅集中在开发新的KRAS抑制剂，还探索了多种联合治疗和基因疗法，以克服耐药性并提高治疗效果。随着科学技术的进步，特别是结构生物学、人工智能和基因编辑技术的发展，针对KRAS突变的治疗手段有望在未来实现更广泛的应用，为患者提供更有效的治疗选择。