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《Chinese Medical Journal》：Medical and Folklore Images during Pandemics: A Study of Edo Period Epidemic Visual Culture

　　基因组中的转座子（TEs）作为动态调控因子，在发育、免疫和疾病中起关键作用，其活性通过多层级机制（如DNA甲基化、组蛋白修饰）精细调控，并成为癌症诊断和免疫治疗的潜在靶点。

　　TEs，即可移动遗传元件，曾被认为是基因组中的“垃圾DNA”，但如今被重新认识为在基因组功能和人类疾病中起关键调控作用的元素。这些移动的遗传物质包括逆转录转座子（如LINE-1、Alu、SVA以及人类内源性逆转录病毒[HERV]）和DNA转座子。TEs的活动受到多层次调控机制的严格控制，从转录到基因组整合，这一过程确保了它们在不同生命阶段中的动态平衡。尽管在体细胞中通常处于沉默状态，但它们在关键发育阶段，如受精后基因组激活（ZGA）和细胞命运决定过程中被短暂激活，从而影响染色质结构、转录调控网络、RNA加工以及先天免疫反应。然而，TEs的失调可能引发基因组不稳定、慢性炎症以及多种病理现象，包括癌症、神经退行性疾病和衰老。令人意外的是，TEs的再激活也带来了新的临床应用机会，尤其是在诊断标志物和治疗靶点方面。理解TEs的双重作用——它们在正常发育中的贡献与在疾病中的影响——对于推动新型疗法和精准医学的发展至关重要。

TEs的结构和机制极为复杂，它们在基因组中占据重要地位。在人类基因组中，TEs约占50%，远超蛋白质编码基因的1.5%。根据其转座机制，TEs可分为两大类：Class I（逆转录转座子）和Class II（DNA转座子）。逆转录转座子通过“复制粘贴”机制进行移动，其过程涉及RNA中间体，随后通过逆转录酶将RNA转化为DNA。相比之下，DNA转座子使用“剪切粘贴”机制，无需RNA中间体。逆转录转座子进一步分为长末端重复序列（LTR）和非LTR逆转录转座子，后者包括LINEs和SINEs。DNA转座子虽然在人类中相对较少且大多处于非活跃状态，但它们在基因组进化过程中发挥了重要作用，例如通过贡献关键基因如RAG1和RAG2，这些基因参与V(D)J重排过程，并且能够通过与宿主基因融合形成重要的表观遗传调控因子。

TEs的活动受到多种机制的调控，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、转录因子、RNA干扰、RNA修饰以及DNA损伤修复等。这些机制共同作用，以维持TEs的活动在不同细胞类型和发育阶段的动态平衡。例如，DNA甲基化通过在TE启动子区域添加甲基基团，抑制其转录。同时，Ten-eleven转录蛋白家族能够通过去甲基化5-甲基胞嘧啶（m5C）促进TE转录，并在某些情况下独立于其酶活性来抑制L1表达。组蛋白修饰方面，抑制性标记如H3K9me3和H3K27me3在LINEs、SINEs和LTRs中建立异染色质，从而沉默其转录。而激活性标记如H3K4me3和H3K27ac则与TE衍生的增强子相关。此外，某些转录因子如YY1和RUNX3能够增强L1的转录，而p53则在细胞应激和DNA损伤条件下调控Alu和ERV的表达。RNA干扰（RNAi）则通过小RNA（如siRNA、miRNA和piRNA）降解TE的RNA产物，从而抑制其活动。RNA修饰，特别是N6-甲基腺苷（m6A）和5-甲基胞嘧啶（m5C），能够影响TE RNA的命运，包括其在染色质中的表观遗传调控。RNA结合蛋白（RBP）通过调控TE RNA的加工和稳定性，对TE活动产生影响。DNA损伤和修复机制则通过处理逆转录过程和DNA整合来调节TE的活动，如APOBEC3和BRCA1等。

TEs的活动不仅影响基因组结构，还广泛参与多种生物学过程。它们能够作为外显子插入的来源，导致基因功能的改变，甚至引发基因组不稳定性。在癌症中，L1的插入可能破坏抑癌基因或癌基因，如腺瘤性息肉病基因（APC），从而促进癌变。此外，TEs在染色质结构中扮演重要角色，作为异染色质形成的核心区域，特别是在转录沉默的基因组区域。L1和HERV等元素在异染色质蛋白1α的相分离中起作用，有助于异染质的组织和TE的沉默。TEs还能够作为拓扑关联结构域（TAD）的边界，影响基因和调控元件之间的相互作用。在神经发育过程中，TEs作为增强子调控神经分化、突触可塑性和神经网络的形成。它们的失调与多种神经疾病相关，如精神分裂症、自闭症谱系障碍（ASD）、雷特综合征和阿尔茨海默病（AD），这些疾病中的TE活动可能破坏关键基因的表达或引发炎症反应。

TEs在免疫系统中的作用同样复杂。它们能够激活先天免疫传感器，如RIG-I、MDA5、cGAS和STING，从而引发I型干扰素（IFN）反应。这种机制不仅有助于抵御病毒感染，还可能在某些情况下导致慢性炎症和自身免疫性疾病。例如，在系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）中，TEs的异常激活可能通过干扰IFN信号通路加剧疾病进程。在衰老过程中，TEs的活动增加，导致基因组不稳定性，进而引发细胞功能障碍和年龄相关疾病。在癌症中，TEs的再激活可能通过生成新的抗原和激活免疫反应来促进肿瘤的发展，但同时也可能通过基因组不稳定性和免疫逃逸机制影响疾病预后。

TEs的再激活在临床诊断和治疗中展现出巨大潜力。它们的疾病特异性激活模式和免疫原性使其成为精准医学中的重要标志物和治疗靶点。例如，在癌症中，L1和Alu的再激活可能与肿瘤进展相关，并可通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测。此外，TE衍生的抗原可以作为免疫治疗的靶点，如通过抗病毒药物或表观遗传调节剂，以增强免疫系统对肿瘤的识别能力。随着单细胞测序、长读长测序和机器学习等技术的发展，对TE活动的动态研究变得更加深入，揭示了它们在基因组组织和疾病机制中的重要性。然而，临床转化仍面临挑战，如细胞类型特异性调控和可能的脱靶效应。尽管如此，TEs的研究为基因组工程和靶向治疗提供了新的视角，展现出广阔的前景。