氟胞嘧啶正电子发射断层扫描（Fluciclovine PET）在复发性高级别胶质瘤的硼中子癌症治疗（BNCT）中的临床应用价值

《Clinical Nuclear Medicine》：Clinical Utility of Fluciclovine PET in BNCT for Recurrent High-grade Glioma

　　BNCT治疗中氟尿嘧啶PET评估显示其T/N比值高于F-BPA且无法可靠预测疗效，但治疗后比值显著下降证实治疗有效，需进一步研究预后因素。

　　硼中子俘获治疗（Boron Neutron Capture Therapy, BNCT）作为一种先进的放射治疗方法，近年来在临床实践中获得了越来越多的关注。其核心原理是利用硼-10在肿瘤细胞中的选择性聚集，通过中子照射引发核反应，释放出高能的α粒子和锂-7核，从而对肿瘤细胞造成精准打击，同时尽量减少对周围正常组织的损伤。这种治疗方式尤其适用于那些已经接受过多次高强度放疗或手术治疗的复发性肿瘤患者，如头颈癌、脑肿瘤和黑色素瘤等。BNCT的临床应用逐渐扩展到其他类型癌症，例如甲状腺癌、间皮瘤和复发性乳腺癌，显示出其在肿瘤治疗中的广泛潜力。

在台湾，自2017年以来，BNCT已经实施了超过500例治疗。然而，传统上用于评估肿瘤与正常组织比值（T/N ratio）的手段是使用4-硼基-2-(18)F-氟苯丙氨酸（F-BPA）进行正电子发射断层扫描（PET）。这种方法能够提供肿瘤中硼浓度的精确估计，但受限于F-BPA的可获得性，很多治疗中心难以广泛应用。因此，寻找替代的放射性示踪剂成为提高BNCT临床可及性的关键问题之一。其中，氟-18标记的L-亮氨酸类似物——氟基洛芬（Fluciclovine）因其与F-BPA共享L型氨基酸转运蛋白1（LAT-1）的特性，被提出作为可能的替代选择。尽管如此，关于其是否能准确反映BPA的分布情况以及与治疗反应的相关性，仍存在不确定性。

在本研究中，研究人员在2022年6月至2024年5月期间，利用氟基洛芬PET对台湾地区的脑肿瘤患者进行了治疗前评估。总共有83例BNCT治疗，但排除了接受过多次治疗或缺乏随访的患者后，最终纳入分析的患者为44例。研究发现，这些患者的平均T/N比值为4.61±1.43，范围在2.58至8.86之间，显著高于F-BPA PET报告的T/N比值（头颈癌为2.5，脑肿瘤为3）。这表明氟基洛芬PET在肿瘤中可能表现出更高的示踪剂摄取能力，可能与BPA的分布存在差异。

为了评估治疗效果，研究人员在BNCT治疗后3个月对15例患者进行了氟基洛芬PET的随访。结果显示，治疗后T/N比值显著下降至2.85±1.16，范围为1.00至5.47。这种下降趋势被认为反映了治疗对肿瘤的杀伤作用，因为随着肿瘤细胞的死亡，示踪剂的摄取也随之减少。在治疗后3个月的影像学评估中，4例患者达到了完全缓解（CR），26例达到了部分缓解（PR），5例保持稳定（SD），9例病情进展（PD）。值得注意的是，治疗反应组的患者肿瘤体积更小，且接受的最低肿瘤剂量更高。这提示肿瘤的大小和剂量水平可能是影响BNCT疗效的重要因素。

尽管氟基洛芬PET在治疗后评估中表现出了一定的价值，但其在治疗前预测治疗反应的能力仍受到质疑。研究人员发现，治疗前的T/N比值与治疗反应之间没有显著相关性，且不同T/N比值组的患者在治疗反应率上也未表现出统计学意义上的差异。这表明，虽然氟基洛芬PET能够提供肿瘤的示踪剂摄取信息，但这些信息并不能直接用于判断治疗是否有效。此外，治疗前的T/N比值在3.585的临界值下，高比值组的治疗反应率（72%）略高于低比值组（55%），但差异并不显著。这提示氟基洛芬PET的T/N比值可能并不能成为可靠的治疗反应预测指标。

研究还发现，肿瘤体积与生存期之间存在显著的负相关关系。随着肿瘤体积的增加，患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均有所下降。这一发现强调了肿瘤大小在BNCT治疗中的重要性，提示在治疗前应尽可能选择体积较小的肿瘤患者，以提高治疗的成功率。然而，T/N比值并未与生存期之间显示出显著的关联，这可能意味着T/N比值对治疗反应的预测作用有限，而肿瘤体积和最低肿瘤剂量可能是更关键的预后因素。

从技术角度来看，BNCT的实施依赖于多个关键要素，包括中子源的选择、治疗计划系统的精确性以及硼药物在肿瘤中的选择性摄取。目前，许多BNCT治疗中心采用的是医院内的中子反应堆，但传统反应堆产生的中子能量较高，容易造成不必要的辐射暴露。因此，近年来加速器源被引入作为替代方案，以降低快中子的污染，提高治疗的安全性和精准度。同时，为了确保治疗效果，治疗计划系统必须能够准确计算肿瘤和正常组织所接受的剂量。由于BNCT的剂量分布较为复杂，通常需要使用蒙特卡洛模拟等先进方法，以精确评估不同剂量成分对肿瘤和正常组织的影响。

在BNCT治疗中，硼药物的摄取情况是决定治疗效果的核心因素之一。L型氨基酸转运蛋白1（LAT-1）是BNCT中常用药物BPA的主要摄取途径，而氟基洛芬同样利用这一途径，这使其成为BPA的潜在替代物。然而，氟基洛芬还可以通过另一种转运蛋白——ASCT2进行摄取，这可能导致其在某些肿瘤中的摄取比BPA更高。这种额外的摄取途径可能会影响T/N比值的准确性，进而影响剂量计算的可靠性。因此，研究人员在本研究中采用了一个标准化的T/N比值（3）来进行剂量计算，以避免因示踪剂摄取差异带来的误差。

在实际应用中，BNCT的治疗效果受到多种因素的影响，包括肿瘤的生物学特性、患者的个体差异以及治疗技术的成熟度。例如，肿瘤的代谢活性可能会影响示踪剂的摄取情况，而肿瘤异质性则可能导致不同区域的硼摄取不均。此外，肿瘤中可能存在的低氧区和肿瘤干细胞也会影响治疗的长期效果。因此，为了进一步提高BNCT的疗效，未来的研究应关注如何优化硼药物的摄取，以及如何结合其他治疗手段，如碳离子治疗，以增强对难治性肿瘤的杀伤力。

本研究还强调了氟基洛芬PET在治疗后评估中的重要性。由于传统MRI在某些情况下可能无法准确区分肿瘤残留、放射性坏死和暂时性脑水肿，氟基洛芬PET可能在评估治疗反应方面提供更可靠的依据。研究人员发现，氟基洛芬PET在治疗后表现出明显的摄取减少，与MRI评估结果一致，表明其能够有效反映治疗效果。这一发现为BNCT治疗后的随访提供了新的影像学工具，有助于临床医生更准确地判断是否需要进一步治疗。

尽管氟基洛芬PET在治疗后评估中表现良好，但其在治疗前预测治疗反应的能力仍需进一步验证。目前的研究表明，氟基洛芬PET的T/N比值可能并不完全等同于BPA的T/N比值，因此在剂量计算时需要谨慎处理。未来的研究应致力于探索更精确的剂量计算方法，以确保BNCT治疗的安全性和有效性。此外，还应进一步评估氟基洛芬PET在不同肿瘤类型中的适用性，以及其与其他影像学技术（如PET/CT或MRI）的结合使用效果。

综上所述，BNCT作为一种精准放疗手段，具有显著的临床价值。然而，其广泛应用仍面临一些挑战，包括硼药物的摄取评估、中子源的选择以及治疗计划系统的优化。氟基洛芬PET作为F-BPA PET的替代方案，虽然在治疗后评估中表现出一定的优势，但在治疗前预测治疗反应方面仍存在局限。因此，未来的临床研究应重点关注如何提高BNCT的可及性，并进一步探索其在不同肿瘤类型中的应用潜力。同时，还需加强对治疗前和治疗后影像学评估方法的比较，以确保BNCT能够为更多患者提供有效的治疗方案。