科学、医学与肾脏病学中的性别与性别差异：我们目前处于什么阶段？这为何重要？

《Clinical Journal of the American Society of Nephrology》：Sex and Gender in Science, Medicine, and Nephrology: Where Are We and Why Does It Matter?

　　性别与疾病在医学研究中的差异，特别是慢性肾脏病（CKD）的性别差异：生物学因素（如肾脏结构、激素影响）、临床诊断治疗中的性别偏见（如心衰分型、实验室指标误差）、临床试验性别代表性不足（女性参与率仅35%-45%）及改进策略（跨学科研究设计、数据分性别分析）。

　　近年来，科学界和医学界对性别（sex）与性别的概念（gender）的关注显著增加。随着精准医学的发展，理解生物学与物理及社会环境之间复杂互动在整体健康领域的意义愈发重要。性别差异的识别有助于应对因忽视这些差异而导致的健康结果不平等现象。然而，当前许多研究和临床实践尚未充分考虑性别与性别的影响，这在一定程度上限制了对疾病机制和治疗策略的全面理解。

性别通常被视为生物学上的分类，而性别则更多地涉及心理和社会行为与角色，这些在与社区及医疗体系的互动中起着关键作用。传统上，性别被简单地划分为男性和女性，但近年来这一二元分类受到了挑战，越来越多的研究开始使用诸如“间性”、“双性人”或“非二元性别”等术语来描述更广泛的性别认同。这一变化不仅反映了对性别多样性的认识深化，也推动了对性别差异在医学领域中更全面的探讨。

健康受到生物学因素与环境因素的共同影响。生物学因素包括遗传、表观遗传、性染色体以及激素等，而环境因素则涵盖地理、化学暴露、污染，以及社会环境，如社区、医疗体系和文化规范。在这一背景下，性别被定义为影响个体行为和健康选择的变量。这些因素不仅决定了疾病的表现形式，也影响着个体对健康服务的寻求行为、对药物的反应性以及对治疗策略的依从性。

在科学与工程领域，许多案例说明了关注性别差异的重要性。例如，针对性别差异进行调整，可以优化防护装备的制造，提升产品设计的公平性与安全性。这种跨学科的视角表明，性别差异不仅是医学研究中的问题，也是工程、设计等其他领域需要重视的方面。在精准医学的发展趋势下，跨领域的合作和性别差异的系统性研究将有助于构建更全面的健康解决方案。

在疾病的发生率与表现形式方面，性别和性别对疾病的影响是显著的。例如，自身免疫性疾病在女性中更为常见，而神经退行性疾病则多见于男性。大量研究显示，许多慢性疾病，如心脏病、肺病和慢性肾脏病（CKD），在诊断、治疗选择、健康服务互动以及健康结果方面均存在性别差异。这些差异不仅体现在疾病的发生率上，还涉及疾病的表现形式、诊断的准确性以及治疗的有效性。

在心血管健康方面，性别差异尤为明显。例如，高血压的诊断标准是否适用于不同性别的人群，一直是医学界讨论的焦点。此外，心血管疾病的不同并发症也存在性别差异：女性更容易出现心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）和房颤，而男性则更倾向于发展心力衰竭伴射血分数降低（HFrEF）。在急性冠状动脉综合征（ACS）中，未能采用性别相关的肌钙蛋白水平，可能导致误诊，从而影响患者的预后。女性在进行冠状动脉旁路移植手术时，常常面临诊断延迟、转诊偏倚、检测不准确、认知偏差、非指南性治疗以及解剖结构和工具差异等问题。这些问题不仅影响治疗的及时性，还可能对患者的长期健康产生不利影响。

在慢性肾脏病（CKD）的诊断和治疗中，性别差异同样显著。例如，使用肌酐估算肾小球滤过率（eGFR）时，女性的评估可能不如男性准确，而采用胱抑素C评估则可能更可靠。在跨性别者的性别确认激素治疗（GAHT）背景下，使用肌酐评估eGFR的准确性以及性别在eGFR计算中的分配，增加了诊断的复杂性。如何正确解读常见的实验室测试结果，对于CKD的诊断和治疗决策至关重要，但目前尚不清楚这一过程中的具体影响。

在药物代谢方面，性别差异同样存在。例如，女性在药物分布、代谢、胃排空、胃酸水平以及肾脏清除率方面可能与男性不同，这些差异可能导致女性报告更多药物不良反应和相关住院。此外，许多药物剂量并非基于体重计算，这进一步加剧了女性在药物使用中的不适当剂量和更高的副作用风险。尽管女性和男性在某些疾病上具有相似的适应症，但女性却较少接受特定的药物治疗，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）、血管紧张素II受体阻断剂（ARB）或钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）。这种现象可能与性别差异在医学实践中的忽视有关。

在全球范围内，慢性肾脏病的患病率和健康结果也存在性别差异。例如，女性在相同肾小球滤过率（GFR）水平下，整体死亡率较低。然而，无论是在低收入还是高收入国家，女性在获得肾脏疾病诊断和治疗方面的资源相对较少，这可能与医疗服务成本的增加有关。即使在拥有全民医疗体系的国家如瑞典，女性在肾脏疾病识别、转诊和随访方面仍可能面临更多障碍。这些现象表明，性别差异不仅影响疾病的诊断和治疗，还涉及医疗资源的分配和使用。

在肾脏结构和功能方面，性别差异同样明显。例如，男性肾脏通常比女性更大，这可能与更大的体表面积、肾小球质量和体积有关。此外，女性在某些肾小管和细胞中的内皮素受体密度较高，而钠重吸收和SGLT2i表达则在女性中更为显著。这些差异可能与妊娠期间对电解质和水分平衡的需求有关。在糖尿病患者中，男性和女性的肾脏功能调节也存在差异，导致女性出现超滤现象。在转化医学研究中，男性和女性在糖尿病相关的能量代谢方面也表现出不同：女性倾向于采用丙酮酸代谢，而男性则更多依赖氧化自由基的产生。这些差异可能部分解释了不同性别在疾病进展和对损伤的反应上的差异。

在慢性肾脏病的临床管理方面，目前对女性患者的了解仍然有限。一项针对超过240名医疗专业人员的调查发现，他们在讨论慢性肾脏病相关话题时，知识、能力和意愿存在性别差异。这种现象表明，性别差异在临床实践中尚未得到充分重视，而这种忽视可能影响到女性患者的诊断和治疗效果。因此，有必要加强对女性患者临床管理的研究，以提升医疗专业人员的意识和能力。

在临床试验中，女性的代表性仍然不足。在所有临床试验中，女性仅占35%至45%的参与者比例，尽管慢性疾病如心血管疾病、糖尿病和慢性肾脏病影响着男女双方。这种代表性不足在慢性肾脏病相关试验中尤为明显，尤其是在涉及非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（NSAIDs）、SGLT2i和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）的试验中。女性在临床试验中的参与受到多种因素的限制，包括避孕要求的履行难度、教育和识字水平的差异、由于照顾角色带来的时间压力、医疗随访的负担以及社会文化因素如对医疗体系的恐惧和不信任。此外，女性在临床试验中作为主要研究者和论文作者的比例也较低，这可能影响到研究结果的多样性与全面性。

在整个研究领域中，性别之间的代表性存在差异。例如，在基础科学研究中，男性小鼠被更多地用于实验，而在临床研究的早期阶段，男性通常被优先纳入研究，以评估治疗效果、剂量和调整治疗方案。在后期阶段，女性的参与比例仍然较低，而上市后监测显示，女性更可能报告不良反应并停止长期用药。这种性别差异在研究早期阶段的忽视，可能是导致不良反应和治疗中断的部分原因。

在医学领域，性别差异的系统性研究和关注对于提升医疗实践的科学性和公平性至关重要。例如，基础科学、遗传学和转化医学研究应考虑性别因素，并主动寻找生物学过程中的性别差异。在研究设计阶段，应预先考虑所研究的现象或产品是否会影响具有性别差异的生物体。如果存在这种可能性，应确保在研究中纳入足够的性别样本，并按性别分析数据。对于观察到的性别差异，应进一步分析其来源，如环境、遗传、激素、体型或其他可能的实验者与参与者互动因素。最终，应报告研究结果时区分性别，并解释其背后的机制。这种系统性的研究方法有助于更全面地理解性别差异，并为不同性别提供更合适的治疗方案。

性别差异不仅体现在生物学层面，还涉及社会和行为因素。例如，男性和女性在解剖结构和功能上存在差异，这些差异由性染色体、激素和表观遗传现象共同调节。因此，某些疾病的病理机制和表现形式可能因性别而异。这些差异已经导致了不同性别在疾病检测、识别、转诊、监测和处方过程中的不同做法。证据表明，男性和女性在寻求健康服务方面存在行为差异，而医疗专业人员对不同性别的认知和信心也会影响治疗决策和互动。女性在临床试验中的代表性不足进一步限制了对女性患者提供精准治疗的证据基础。这种复杂性表明，性别差异不仅影响疾病的发生和发展，还涉及医疗行为和决策的方方面面。

在当前精准医学和个性化医疗发展的背景下，有必要更加系统地关注性别和性别差异，以提升对疾病机制的理解，并识别不同性别之间的差异，最终优化针对所有患者的治疗方案。这一目标的实现需要在教育、制度和政策、研究设计、数据报告以及临床好奇心等方面进行改进。例如，加强医学教育中对性别差异的培训，推动研究机构和监管机构制定更加包容的政策，确保临床研究的设计和执行中充分考虑性别因素，同时在数据报告中明确区分性别，并深入探讨其背后的机制。这些措施将有助于提高医疗实践的科学性和公平性，减少因忽视性别差异而导致的健康不平等现象。

此外，性别差异的研究还应扩展到更广泛的领域，如药物开发、设备设计、临床护理和公共政策。例如，在药物开发过程中，考虑性别差异可以优化药物剂量和副作用管理，提高治疗的安全性和有效性。在设备设计中，性别差异的识别有助于提升产品使用的公平性和安全性，特别是在与身体结构和功能相关的领域。在临床护理中，性别差异的研究可以指导医疗专业人员更好地理解不同性别患者的需求，从而提供更个性化的治疗方案。在公共政策层面，性别差异的研究可以推动医疗资源的合理分配，提高医疗体系对不同性别群体的覆盖能力。

总之，性别差异在医学和科学领域的重要性不容忽视。通过更加系统的研究和关注，可以更好地理解性别在疾病发生、诊断、治疗和预后中的作用，从而优化医疗实践，提高治疗效果，并减少健康不平等现象。这一过程需要跨学科的合作，以及在研究设计、执行和报告中的全面性与包容性。只有在所有层面都充分考虑性别差异，才能真正实现精准医学和个性化医疗的目标，为所有患者提供更公平、更有效的医疗服务。