用于创伤性脑损伤的孕酮治疗：实验性临床治疗III期试验再审视——通过脑成像分割和生物标志物水平对创伤性脑损伤进行客观分类

《Critical Care Explorations》：Progesterone for Traumatic Brain Injury, Experimental Clinical Treatment III Trial Revisited: Objective Classification of Traumatic Brain Injury With Brain Imaging Segmentation and Biomarker Levels

　　本研究为ProTECT III试验的后验分析，旨在通过血清生物标志物（GFAP、UCH-L1）和CT影像分割（BLAST-CT）优化TBI分类，以识别黄体酮治疗响应者。尽管影像和生物标志物能区分真阳性/阴性组并预测临床结局，但黄体酮在24/48小时及各损伤体积、性别亚组均无显著疗效，支持其疗效有限。

　　本研究基于“Progesterone for Traumatic Brain Injury, Experimental Clinical Treatment (ProTECT) III”临床试验数据，通过后置分析探讨了通过血清生物标志物（如胶质纤维酸性蛋白 [GFAP] 和泛素羧基末端蛋白酶 L1 [UCH-L1]）和基于CT影像的算法分析得出的总病灶体积，是否能识别出对孕酮治疗有反应的特定患者群体。传统上，创伤性脑损伤（TBI）的评估依赖于Glasgow昏迷量表（GCS）和Glasgow预后量表扩展版（GOS-E）等主观指标，这些指标在一定程度上未能准确反映TBI的细微变化，从而限制了对治疗效果的识别。因此，本研究尝试通过更客观的量化方法，进一步明确TBI的分类，并评估孕酮治疗是否对特定患者群体具有临床意义。

在ProTECT III试验中，共有882名中度至重度TBI患者参与，他们被随机分配接受静脉注射孕酮或安慰剂治疗，持续96小时。试验的主要终点是6个月后的GOS-E评分，次要终点包括死亡率和残疾评分。为了更精确地识别TBI患者，研究者引入了BLAST-CT（脑病灶分析与分割工具）这一深度学习算法，用于量化CT扫描中的病灶体积。该工具能够有效分割脑内出血（IPH）、脑外出血（EAH）、病灶周围水肿以及脑室出血（IVH），从而提供更准确的脑损伤评估。

研究发现，真阳性患者（即CT显示脑损伤的患者）在基线时GFAP和UCH-L1水平显著高于真阴性患者（即CT显示无脑损伤的患者）。这表明，这些生物标志物可以作为TBI的客观指标。然而，进一步分析发现，尽管这些生物标志物与临床结局（如GOS-E评分和Rotterdam评分）存在一定的相关性，但在孕酮治疗后的24小时和48小时内，这些生物标志物在真阳性组和真阴性组之间并没有显著差异。此外，无论是基于病灶体积还是生物标志物水平，都无法识别出对孕酮治疗有反应的特定亚组。这一结果表明，尽管使用了更先进的分类方法，孕酮治疗并未显示出对TBI患者的明显临床益处。

在对患者群体进行进一步细分时，研究者将真阳性患者分为低、中、高病灶体积三个亚组，以评估不同严重程度的脑损伤是否对治疗有不同反应。结果显示，低和中病灶体积的真阳性患者在GFAP和UCH-L1水平上表现出更高的值，而高病灶体积组由于样本量较小，统计结果不够显著。然而，在治疗后的时间点（如24小时和48小时），无论是真阳性还是真阴性患者，孕酮与安慰剂在这些生物标志物上的差异并不显著。此外，性别因素在治疗效果上也未显示出显著影响，说明孕酮治疗可能对男性和女性TBI患者具有相似的疗效。

为了验证这些发现，研究者还对误分类的患者（假阴性组和假阳性组）进行了分析。假阴性组的患者虽然在CT上未被识别为有脑损伤，但他们的生物标志物水平与真阳性组相似，表明CT影像的分类可能存在局限性。假阳性组的患者虽然被误判为有脑损伤，但其生物标志物水平在孕酮治疗后也未表现出显著差异。这进一步支持了使用多模态评估方法的必要性，即结合影像学、生物标志物和临床评分，以更全面地评估TBI的严重程度和治疗反应。

此外，研究者还探讨了不同病灶类型（如IPH、EAH、IVH和水肿）对治疗效果的影响。结果显示，无论病灶类型如何，孕酮治疗在改善临床结局方面均未显示出显著优势。这表明，当前的治疗方法可能无法针对特定的病灶类型产生显著的治疗效果，或者需要更细致的评估才能识别潜在的受益人群。

本研究的局限性包括：使用BLAST-CT进行病灶分割可能在某些情况下缺乏敏感性，尤其是对于那些病灶较轻或不典型的患者；研究未考虑其他可能影响TBI预后的因素，如手术减压、颅内压监测和管理、渗透疗法的使用、昏迷持续时间、呼吸机使用天数、气管切开术和经皮内镜胃造瘘术等；此外，病灶体积的分类阈值是基于经验选择的，可能需要进一步优化以提高分类的准确性。

综上所述，本研究通过引入更先进的影像学和生物标志物分析方法，对TBI的分类进行了改进，但并未发现孕酮治疗对特定亚组患者的显著临床益处。这一结果表明，尽管这些新技术有助于更精确地评估TBI的严重程度，但在识别对治疗有反应的患者方面仍存在挑战。未来的研究需要进一步探索更全面的分类方法，包括考虑病灶的异质性和非血管性损伤（如弥漫性轴索损伤），以及结合更多临床变量，以更准确地评估孕酮治疗的效果。此外，研究还强调了在TBI治疗中，综合支持性治疗和康复措施可能比单纯依赖药物干预更为关键。